Erianin通过靶向MEK1/2抑制KRAS突变型胰腺癌增殖与干性的机制研究

【编辑推荐】针对KRAS突变型胰腺癌缺乏有效疗法的难题，研究人员发现天然化合物Erianin可特异性抑制癌细胞增殖并削弱其干细胞特性。该研究首次揭示Erianin通过直接结合MEK1/2阻断MAPK通路，在体外（IC50 ≈50-60 nM）和体内（50-100 mg/kg）均展现显著抗肿瘤效果，为开发靶向KRAS突变胰腺癌的天然药物提供了新策略。

　　

胰腺癌作为"癌中之王"，其五年生存率长期低于5%，KRAS突变更是存在于90%以上的病例中。尽管KRAS蛋白被称为"不可成药靶点"，科学家们始终在寻找间接调控其下游通路的突破口。这项由广东地区研究团队发表在《Biochemical Pharmacology》的研究，将目光投向了传统中药材石斛中的天然成分Erianin。

研究团队采用细胞增殖实验（CCK-8法）、流式细胞术、Transwell迁移实验、肿瘤球形成实验等技术，结合分子对接和表面等离子共振（SPR）分析，在KRAS突变型胰腺癌细胞系（PANC-1和MIA PaCa-2）及Panc02移植瘤模型中系统评估了Erianin的抗癌效应。

Erianin抑制KRAS突变胰腺癌细胞系增殖
实验显示Erianin对KRAS突变细胞具有纳摩尔级杀伤效力（IC₅₀
≈54-62 nM），而对野生型BxPC-3细胞在1 μM浓度下仍保持90%以上存活率，展现出显著的选择性。

Erianin直接与MEK1/2相互作用
通过SPR证实Erianin以高亲和力结合MEK1/2（K_D
=3.7×10^-7
M），分子对接揭示其结合于MEK1的ATP口袋区域，导致ERK1/2磷酸化水平下降，从而阻断MAPK信号通路。

体内抗肿瘤效果验证
在Panc02移植瘤模型中，50和100 mg/kg剂量的Erianin使肿瘤体积分别缩小42%和67%，且未引起主要器官毒性，证实其治疗窗口安全性。

抑制癌症干细胞特性
Erianin处理使肿瘤球形成率降低60-80%，并下调CD133、CD44、SOX2和OCT4等干性标志物表达，提示其可克服传统疗法面临的癌症干细胞(CSCs)耐药难题。

这项研究首次阐明Erianin通过"MEK1/2-MAPK"轴双重抑制胰腺癌增殖和干性的分子机制，为KRAS突变型胰腺癌提供了具有临床转化潜力的天然候选药物。特别值得注意的是，Erianin对癌症干细胞特性的抑制作用，可能为突破肿瘤复发和转移的临床困境提供新思路。研究团队Ying-Ru Zhu等人通过多维度实验验证，不仅丰富了天然药物抗癌机制的理论基础，更为开发针对"不可成药"KRAS突变相关肿瘤的联合治疗策略提供了重要实验依据。