ADAM17依赖的MUC1-CT激活在TGF-β诱导肺纤维化中调控EZH2表达的机制研究

本研究针对肺纤维化中EZH2过表达的机制不明问题，揭示了TGF-β通过ERK/ADAM17/MUC1-CT/SMAD3通路促进EZH2表达的分子机制。研究人员发现ADAM17介导的MUC1-CT核转位与SMAD3形成复合物，共同激活EZH2启动子，在人和小鼠模型中均证实该通路参与纤维化进程。这一发现为靶向ADAM17/MUC1/EZH2轴治疗气道纤维化提供了新策略。

　　

肺纤维化作为一种致死率极高的呼吸系统疾病，其核心特征在于肺部瘢痕组织的异常堆积。这种"疤痕风暴"的背后，是成纤维细胞在转化生长因子-β（TGF-β）等因子刺激下，疯狂分化为肌成纤维细胞的病理过程。尽管已知多梳抑制复合物2（PRC2）的核心催化亚基EZH2通过催化组蛋白H3第27位赖氨酸三甲基化（H3K27me³
）参与纤维化进程，但驱动EZH2过表达的上游机制始终是未解之谜。与此同时，黏蛋白1的胞内段（MUC1-CT）和去整合素金属蛋白酶17（ADAM17）在肿瘤领域已被证明与EZH2调控相关，它们在肺纤维化中是否扮演相同角色？来自中国台湾地区的研究团队在《Biochemical Pharmacology》发表的研究成果，为这个科学谜题提供了关键拼图。

研究团队采用WI-38人胚肺成纤维细胞系和原代人肺成纤维细胞，结合卵清蛋白（OVA）诱导的小鼠气道纤维化模型，通过基因沉默、荧光素酶报告基因、染色质免疫共沉淀（ChIP）和蛋白质互作分析等技术，系统解析了TGF-β诱导EZH2表达的调控网络。

【Involvement of MUC1-CT in TGF-β-induced EZH2 expression in human lung fibroblasts】
实验显示TGF-β以时间和浓度依赖性方式上调EZH2表达，峰值出现在10 ng/mL浓度处理8小时后。通过小干扰RNA（siRNA）敲低MUC1或ADAM17，或使用MUC1-CT抑制剂Go-203，均可显著抑制TGF-β诱导的EZH2表达。免疫印迹和免疫荧光证实，TGF-β促进ADAM17依赖的MUC1-CT生成及其从胞质向核内转位。

【ERK mediates TGF-β-induced EZH2 expression, ADAM17 phosphorylation, and MUC1-CT formation】
ERK抑制剂U0126处理可阻断TGF-β诱导的EZH2表达、ADAM17磷酸化和MUC1-CT形成，但不影响SMAD3磷酸化。这提示ERK位于ADAM17上游，独立于经典SMAD通路调控EZH2表达。

【Formation of SMAD3/MUC1-CT complex and its recruitment to EZH2 promoter】
免疫共沉淀揭示TGF-β诱导SMAD3与MUC1-CT形成复合物。ChIP实验显示该复合物被募集至EZH2启动子区，而SMAD3敲除则完全阻断TGF-β的诱导作用。荧光素酶报告基因实验进一步证实MUC1或ADAM17敲低可抑制SMAD3转录活性。

【EZH2 knockdown reduces TGF-β-induced H3K27me3 and restores HO-1 expression】
EZH2沉默不仅降低H3K27me³
水平，还逆转了TGF-β对抗纤维化分子血红素加氧酶-1（HO-1）的抑制作用，证实EZH2的表观遗传调控功能。

【ADAM17 knockout attenuates OVA-induced airway fibrosis】
在OVA诱导的小鼠气道纤维化模型中，ADAM17基因敲除显著降低EZH2、MUC1和MUC1-CT蛋白水平，为临床转化提供动物实验依据。

这项研究首次阐明TGF-β通过ERK/ADAM17/MUC1-CT/SMAD3级联反应调控EZH2表达的分子机制。其中ADAM17介导的MUC1-CT生成和核转位是关键桥梁，而SMAD3/MUC1-CT复合物对EZH2启动子的直接调控则是最终效应环节。该发现不仅为理解肺纤维化表观遗传调控提供新视角，更提示ADAM17、MUC1和EZH2可作为治疗气道纤维化的联合靶点。特别是ADAM17作为膜定位蛋白酶，其抑制剂开发可能成为阻断纤维化信号传导的突破口。研究团队在讨论部分特别指出，这种调控机制可能普遍存在于其他器官纤维化疾病中，为泛纤维化治疗策略的研发奠定理论基础。