SLC1A5通过触发心肌细胞铁死亡介导心肌梗死后心肌损伤的分子机制研究

心肌梗死（MI）后心肌损伤的机制亟待阐明，铁死亡（ferroptosis）是关键因素。滨州医学院附属医院团队通过体内外实验，首次揭示谷氨酰胺转运体SLC1A5通过调控xCT/GSH/GPX4通路触发心肌细胞铁死亡，加剧MI后心肌损伤。该研究为靶向SLC1A5防治MI提供了新策略，发表于《Biochemical Pharmacology》。

　　

研究背景
心肌梗死（MI）如同心脏的"交通瘫痪"，冠状动脉阻塞导致心肌细胞永久性死亡，即使成功再灌注也难逆转损伤。全球每年因MI死亡人数超900万，而传统治疗手段对已坏死的心肌束手无策。近年来，铁死亡（ferroptosis）——一种铁依赖的脂质过氧化性细胞死亡方式，被发现在MI后心肌损伤中扮演关键角色。有趣的是，谷氨酰胺代谢与铁死亡存在"燃料供应"关系，但作为谷氨酰胺转运体的SLC1A5是否参与这一过程仍是未解之谜。

滨州医学院附属医院的研究团队在《Biochemical Pharmacology》发表的研究，首次揭开SLC1A5调控心肌细胞铁死亡的分子机制。通过构建左前降支（LAD）结扎小鼠模型和erastin诱导的H9C2心肌细胞铁死亡模型，发现SLC1A5如同"死亡开关"，通过激活谷氨酰胺代谢-GLS2轴，破坏xCT/GSH/GPX4抗氧化防御系统，最终导致心肌细胞铁死亡。这一发现为MI治疗提供了全新靶点。

关键技术方法
研究采用LAD结扎术建立MI小鼠模型，通过检测铁离子（Fe²⁺
）、丙二醛（MDA）、超氧化物歧化酶（SOD）和谷胱甘肽（GSH）水平评估铁死亡；利用Western blot分析SLC1A5、GLS2、GPX4等蛋白表达；体外实验采用erastin诱导H9C2心肌细胞铁死亡，结合SLC1A5抑制剂V9302和铁死亡抑制剂ferrostatin-1进行干预。

研究结果

MI与心肌细胞铁死亡及SLC1A5信号改变相关
MI小鼠心肌组织中Fe²⁺
和MDA水平显著升高，SOD活性和GSH含量下降，伴随SLC1A5和GLS2蛋白表达上调，而GPX4、xCT和谷氨酰胺合成酶（GS）表达下调，证实铁死亡激活与SLC1A5信号异常相关。

SLC1A5过表达加剧心肌细胞铁死亡
体外实验显示，erastin处理使H9C2细胞活性下降至54%，而SLC1A5过表达使细胞活性进一步降至32%，同时ROS水平升高2.1倍。铁死亡标志物ACSL4和TFR1表达增加，GPX4表达降低，这些效应可被V9302逆转。

抑制SLC1A5减轻MI后心肌损伤
动物实验中，V9302处理使MI小鼠心脏射血分数（EF值）从45%提升至61%，梗死面积减少38%。心肌组织GSH水平恢复至正常组的82%，GPX4蛋白表达增加1.7倍，证实靶向抑制SLC1A5可缓解铁死亡介导的心肌损伤。

讨论与意义
该研究首次阐明SLC1A5-GLS2-谷氨酰胺代谢轴通过破坏xCT/GSH/GPX4抗氧化系统触发心肌细胞铁死亡的分子机制。临床意义在于：

1. 诊断价值：SLC1A5可作为MI后心肌损伤的新型生物标志物
2. 治疗策略：V9302与ferrostatin-1联用或成防治MI后心衰的潜在方案
3. 机制创新：补充了"谷氨酰胺代谢-铁死亡"理论在心血管领域的研究空白

研究局限性在于未明确SLC1A5上游调控机制，且人类心肌细胞与啮齿类动物存在物种差异。未来研究可探索SLC1A5基因多态性与MI预后的关联，为精准医疗提供依据。这项来自中国研究团队的成果，为破解心肌梗死治疗难题提供了全新视角。