长链非编码RNA linc01811通过调控miR-4635/NF-YB轴抑制胶质瘤发生：一种正向反馈环的机制解析

本研究针对胶质瘤恶性进展的分子机制，揭示了低表达的长链非编码RNA linc01811通过ceRNA机制吸附miR-4635，解除其对转录因子NF-YB的抑制，形成linc01811/miR-4635/NF-YB正向反馈环路，从而抑制胶质瘤增殖与侵袭。该发现为胶质瘤诊疗提供了新型靶点，发表于《Biochemical and Biophysical Research Communications》。

　　

胶质瘤作为中枢神经系统最常见的恶性肿瘤，其五年生存率不足5%，尤其胶质母细胞瘤(GBM)患者中位生存期仅15个月。尽管手术联合放化疗取得一定进展，但肿瘤的高复发和转移特性仍是临床难题。近年研究发现，占人类基因组98%的非编码RNA在肿瘤中扮演关键角色，但多数长链非编码RNA(lncRNA)的功能尚未阐明。与此同时，保守的核转录因子NF-YB在多种癌症中异常表达，却从未在胶质瘤中被系统研究。这种认知空白促使天津环湖医院的研究团队通过高通量测序技术，首次揭示了lncRNA linc01811在胶质瘤中的抑癌机制及其与NF-YB的调控网络。

研究采用RNA测序(RNA-seq)筛选20例临床样本（含正常脑组织与不同WHO分级胶质瘤），结合细胞功能实验与分子互作验证。关键实验技术包括：1）临床样本队列转录组分析；2）双荧光素酶报告基因验证miR-4635与NF-YB 3'UTR结合；3）染色质免疫沉淀(ChIP)证实NF-YB对linc01811启动子的调控；4）体内外模型评估linc01811对肿瘤恶性表型的影响。

临床样本与转录组特征
RNA-seq数据显示linc01811是胶质瘤中最显著下调的lncRNA之一（170个下调lncRNA中排名前5%），其表达水平与肿瘤分级呈负相关。正常脑组织与WHO I-IV级胶质瘤的差异表达谱揭示linc01811可能具有分级诊断价值。

linc01811的抑癌机制
功能实验表明过表达linc01811可抑制胶质瘤细胞增殖、迁移并诱导凋亡。机制上，linc01811作为分子海绵吸附miR-4635，解除后者对NF-YB mRNA 3'UTR的抑制作用。双荧光素酶报告系统证实miR-4635与NF-YB存在特异性结合位点，而linc01811过表达可使NF-YB蛋白水平升高2.3倍。

NF-YB的正反馈调控
ChIP实验首次发现NF-YB能结合linc01811启动子区CCAAT盒，激活其转录。这种互作形成"linc01811↑→miR-4635↓→NF-YB↑→linc01811↑"的正反馈环路，在动物模型中使肿瘤体积缩小58%。

讨论与意义
该研究首次阐明linc01811/miR-4635/NF-YB轴在胶质瘤中的调控作用：1）拓展了ceRNA网络理论在神经肿瘤的应用；2）发现NF-YB具有lncRNA转录激活功能的新角色；3）为开发基于循环lncRNA的无创诊断提供分子标志物。作者特别指出，该反馈环路的破坏可能导致肿瘤耐药，这为联合靶向治疗策略设计提供了新思路。研究获国家自然科学基金（81972349、82272759）支持，伦理审批号2024-022（人类）、HHLL-2024-025（动物）。