石斛碱在大鼠体内的肠-胃与肠-肝循环：驱动药代动力学多峰现象的新型处置机制

本研究针对石斛碱(dendrobine)及其代谢物在药代动力学中出现的多峰现象，通过系统研究组织分布、排泄、肠重吸收及肠道生物转化，揭示了其独特的肠-胃循环(enterogastric recycling)与肠-肝循环(enterohepatic recycling)机制。研究发现，石斛碱N-氧化物(dendrobine N-oxide)通过胃分泌-肠道还原-重吸收途径形成循环，而N-去甲基石斛碱(N-deM dendrobine)的葡萄糖醛酸苷代谢物经胆汁排泄后，在空肠发生去葡萄糖醛酸化再生为活性形式。该研究为天然生物碱复杂药代动力学行为提供了新见解，对优化神经保护药物设计具有重要意义。

　　

石斛碱作为一种具有神经保护和肝脏保护作用的天然倍半萜生物碱，其临床应用受到复杂药代动力学特征的制约。既往研究发现，大鼠口服50 mg/kg剂量后，石斛碱的血药浓度-时间曲线呈现奇特的多峰现象，系统暴露量(AUC_0-∞
)仅629.2±56.4 ng?h/mL，而其代谢物N-去甲基石斛碱(N-deM dendrobine)的暴露量高达母药的21倍。更令人困惑的是，石斛碱N-氧化物(dendrobine N-oxide)虽为重要代谢产物，却未显示多峰特征。这种差异提示可能存在超越经典肠肝循环的新型处置机制，但具体通路一直未被阐明。

为解决这一科学问题，贵州医科大学的研究团队在《Biochemical Pharmacology》发表了创新性研究成果。研究采用LC-MS/MS分析技术，结合胆管结扎、胃灌注等外科手术模型，并建立抗生素处理组以评估肠道菌群作用。通过系统比较石斛碱、N-deM dendrobine和dendrobine N-oxide在三组大鼠（完整组、胆管结扎组、抗生素组）中的药时曲线差异，揭示了两种并行的循环机制。

Chemicals and reagents
研究使用高纯度标准品（石斛碱纯度100%），并创新性合成了N-deM dendrobine和dendrobine N-oxide对照品，为代谢研究奠定物质基础。

The multiple peaks phenomena in pharmacokinetics of dendrobine and its metabolites
药代动力学实验显示，50 mg/kg与10 mg/kg剂量组均出现特征性多峰，且N-deM dendrobine的第二个峰浓度与胆汁排泄时相吻合。胆管结扎实验证实，胆汁排泄是N-deM dendrobine多峰形成的关键环节。

Discussion
研究首次阐明：1）石斛碱通过胃酸离子捕获(ion trapping)机制分泌至胃腔，其N-氧化物在肠道发生逆向还原(retro-reduction)再生为母药；2）N-deM dendrobine的葡萄糖醛酸苷(glucuronide conjugate)经胆汁排入肠道后，被空肠菌群β-葡萄糖醛酸苷酶水解，重新释放活性代谢物；3）抗生素处理可消除第二峰，证实肠道菌群在代谢物循环中的核心作用。

该研究突破性地提出了"胃分泌-肠道还原-重吸收"的肠-胃循环新概念，完善了天然碱类药物处置理论。发现石斛碱N-氧化物作为"分子储备库"的生物学功能，为设计长效神经保护剂提供了新思路。研究还提示，调控肠道菌群可能成为改善石斛碱类化合物生物利用度的潜在策略。这些发现对理解天然产物复杂药代动力学特征具有范式意义，为相关药物研发提供了重要理论依据。