黄芩素通过减少神经元内错误折叠蛋白改善肌萎缩侧索硬化的病理机制

本研究聚焦肌萎缩侧索硬化（ALS）治疗难题，针对错误折叠超氧化物歧化酶1（mSOD1）的神经毒性，探索了黄酮类化合物黄芩素（baicalein）的干预效果。研究团队通过细胞模型（NSC34转染SOD1/G93A）和转基因小鼠模型（SOD1/G93A），证实黄芩素能显著降低可溶性与不可溶性mSOD1水平，减少运动神经元内蛋白聚集，保护神经突长度，并改善小鼠旋转棒测试中的运动功能。该研究为靶向错误折叠蛋白的ALS治疗提供了新策略。

　　

肌萎缩侧索硬化（ALS）是一种以运动神经元进行性死亡为特征的致命性疾病，患者通常在发病后3-5年内因呼吸衰竭死亡。目前临床仅有的利鲁唑、依达拉奉等药物仅能延缓病程数月，而错误折叠蛋白（如突变型SOD1/G93A）的积累被认为是驱动神经元退化的关键因素。在阿尔茨海默病（AD）和帕金森病（PD）中已显示潜力的黄酮类化合物黄芩素，其能否靶向ALS的蛋白病理机制尚属未知。

为解决这一科学问题，台湾大学医院的研究团队在《Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - General Subjects》发表研究，系统评估了黄芩素对ALS模型的影响。研究采用转染SOD1/G93A的NSC34运动神经元样细胞系和SOD1/G93A转基因小鼠模型，通过蛋白质印迹（Western blot）、生物素化异恶唑（b-isox）沉淀、免疫荧光和旋转棒行为测试等技术，从分子、细胞到整体行为层面验证干预效果。

Baicalein promotes misfolded SOD1 degradation in motor neuron-like cell lines
在转染SOD1/G93A的NSC34细胞中，黄芩素处理24小时即呈剂量依赖性降低可溶性（降低38.7%）和不可溶性（降低52.3%）组分中的mSOD1水平。通过b-isox沉淀实验进一步证实，黄芩素能特异性减少β-片层结构的错误折叠蛋白聚集体。

Baicalein reduces SOD1 aggregates and preserves neurite integrity
在分化后的原代运动神经元中，黄芩素使SOD1/G93A转染细胞的蛋白聚集体减少61.4%，同时将神经突平均长度维持在未转染组的89.2%，显著高于未处理组的64.8%。

Therapeutic effects in SOD1/G93A transgenic mice
在SOD1/G93A小鼠模型中，黄芩素治疗使脊髓运动神经元密度增加1.8倍，神经肌肉接头（NMJ）去神经支配率降低42.1%。旋转棒测试显示，治疗组小鼠跌落潜伏期延长37.5%，提示运动功能改善。

讨论与意义
该研究首次阐明黄芩素通过促进mSOD1降解和抑制聚集的双重机制缓解ALS病理进程。其价值在于：① 证实黄酮类化合物可靶向SOD1蛋白构象异常；② 为开发兼具神经保护与蛋白稳态调节功能的ALS治疗药物提供先导化合物；③ 研究采用的b-isox检测技术为错误折叠蛋白定量提供了新方法。作者Chen-Hung Ting等指出，黄芩素对TDP-43等其他ALS相关蛋白的作用仍需进一步探索。

研究结论强调，黄芩素通过调控神经元内蛋白质量控制体系，有望成为多靶点干预ALS神经退行性变的潜在治疗剂。该成果不仅为理解错误折叠蛋白的清除机制提供新视角，也为加速ALS药物研发开辟了方向。