综述：乳腺癌中抗体药物偶联物的序贯治疗：证据缺口与未来方向

（编辑推荐）这篇综述系统探讨了抗体药物偶联物（ADC）在乳腺癌治疗中的序贯策略，聚焦HER2/TROP2靶点、耐药机制（如抗原丢失/内化缺陷）及新型ADC设计（双特异性/双载荷）。提出当前证据缺口在于跨ADC交叉耐药性（如T-DXd→SG序贯PFS2仅2.7月），强调需结合生物标志物优化治疗路径。

　　

乳腺癌治疗新范式：抗体药物偶联物的突破与挑战

抗体药物偶联物的革命性进展

抗体药物偶联物（ADC）通过"精准制导"模式彻底改变了乳腺癌治疗格局。这类药物由单克隆抗体（mAb）、连接子（linker）和细胞毒性载荷（payload）三部分组成，像特洛伊木马般将强效化疗药物定向输送至肿瘤细胞。目前获批的ADC如T-DM1（曲妥珠单抗-美坦新偶联物）和T-DXd（曲妥珠单抗-deruxtecan）已显著改善HER2阳性患者预后，而TROP2靶向的SG（戈沙妥珠单抗）则为三阴性乳腺癌（TNBC）带来新希望。

当前治疗格局与临床困境

在HER2阳性乳腺癌中，DESTINY-Breast03试验证实T-DXd二线治疗的中位无进展生存期（PFS）达17个月，显著优于T-DM1的7.4个月。而对于HER2低表达（IHC 1+/2+）患者，DESTINY-Breast04研究显示T-DXd组总生存期（OS）延长至23.4个月。然而现实困境在于：约54%患者在接受第二种ADC时出现交叉耐药，特别是当序贯使用相同作用机制的药物（如两种拓扑异构酶I抑制剂载荷的ADC）时，PFS可能骤降至不足3个月。

耐药机制的多维破解

肿瘤细胞通过多种"逃逸策略"抵抗ADC治疗：

1. 抗原相关抵抗：HER2表达下调可使T-DM1疗效降低70%
2. 细胞内化缺陷：溶酶体运输蛋白异常导致载荷释放失败
3. 药物外排泵激活：P-糖蛋白（P-gp）过表达使细胞内药物浓度下降
4. 肿瘤微环境屏障：低pH值和致密基质阻碍ADC渗透

有趣的是，临床前研究发现对T-DM1耐药的细胞仍对T-DXd敏感，这提示通过交替使用不同作用机制的ADC（如微管蛋白抑制剂→DNA损伤剂）可能克服耐药。

创新ADC技术井喷发展

双特异性ADC如BIO-201同时靶向HER2和TROP2，在异质性肿瘤中显示出"双保险"效应。双载荷ADC则像"组合拳"，例如将膜渗透性MMAE与膜非渗透性MMAF联用，可同时杀伤不同亚群的肿瘤细胞。而自行车药物偶联物（BDC）凭借1.5-3kDa的超小体积，能快速穿透肿瘤并经由肾脏清除，显著降低肝毒性风险。

联合治疗的协同效应

临床研究揭示若干有前景的组合策略：

• 免疫检查点抑制剂：BEGONIA试验中Dato-DXd+度伐利尤单抗使TNBC客观缓解率（ORR）达57.5%
• PARP抑制剂：SG与他拉唑帕尼联用在BRCA突变患者中产生"合成致死"效应
• CDK4/6抑制剂： Trilaciclib预处理可使SG的中性粒细胞减少发生率降低40%

未来发展方向

1. 生物标志物驱动：开发基于TROP2/HER2表达量化的预测模型
2. 新型靶点探索：B7-H3、LIV-1等靶点的ADC已进入临床
3. 给药时机优化：将ADC前移至新辅助治疗阶段的TRIO-US B-12研究正在进行

随着ADC技术从"单一导弹"升级为"智能武器系统"，乳腺癌治疗正进入精准医疗的新纪元。然而如何合理序贯这些高价药物，仍是临床医生面临的"甜蜜烦恼"。