核胆固醇调控癌症干细胞核尺寸及DNA损伤应答的新机制

研究人员针对胶质母细胞瘤(GBM)中核异型性与恶性程度相关的科学问题，通过比较GBM干细胞(GSCs)与神经干细胞(NSCs)的组学分析，发现核固酶还原酶Lamin B受体(LBR)通过调控核胆固醇合成维持小核尺寸特征。该研究揭示LBR缺失会诱发DNA双链断裂(DSBs)、激活P53依赖的DNA损伤应答(DDR)，并破坏DDX5介导的R-loop解旋功能。该发现为靶向核胆固醇-LBR轴增强放疗敏感性提供了新策略。

　　

在胶质母细胞瘤(GBM)的恶性演进过程中，具有干细胞特性的肿瘤细胞展现出独特的核形态特征——它们的细胞核比普通神经干细胞(NSCs)更小。这种"迷你核"现象背后隐藏着怎样的生物学秘密？科学家们通过转录组和蛋白质组学分析，在GBM干细胞(GSCs)中锁定了一个关键分子：核膜蛋白Lamin B受体(LBR)。

这个神奇的分子就像细胞核的"胆固醇管家"，通过调控核内胆固醇代谢维持核膜张力。当研究人员敲除LBR基因时，GSCs的细胞核像吹气球般膨大，同时肿瘤形成能力显著减弱。更令人惊讶的是，核胆固醇的减少会引发DNA双链断裂(DSBs)，激活经典的P53依赖的DNA损伤应答(DDR)通路。

深入机制研究发现，LBR与RNA解旋酶DDX5形成"分子搭档"，共同维持基因组稳定性。当这对搭档被拆散时，DNA-RNA杂交体(R-loops)在断裂位点堆积成灾，就像交通堵塞的十字路口。而补充胆固醇就像派遣"道路清障车"，能有效缓解这种基因组混乱。

最令人振奋的是，靶向LBR的小分子抑制剂与放疗联用时，产生了"1+1>2"的抗肿瘤效果。这项研究不仅揭示了核形态与放射敏感性的内在联系，更为GBM治疗提供了"一箭双雕"的新思路——既打击肿瘤干细胞，又增强放疗效果。