综述：天然对抗阿尔茨海默病：多靶点肽类药物先导化合物

这篇综述系统探讨了天然肽类（尤其是两栖动物皮肤分泌物来源的肽）作为多靶点导向配体（MTDLs）在阿尔茨海默病（AD）治疗中的潜力。文章围绕AD的多因素病理机制（如胆碱能功能障碍、Aβ聚集、tau蛋白过度磷酸化、氧化应激等），重点分析了两栖动物源肽（如Hp-1971、BcI-1003）对AChE/BChE的非竞争性抑制、MAO-B调节及抗氧化特性，并探讨了肽修饰策略（如环化、D-氨基酸引入）以增强血脑屏障穿透性，为开发新型多靶点抗AD药物提供了理论框架。

　　

Abstract
阿尔茨海默病（AD）作为全球最常见的神经退行性疾病，其病理机制涉及胆碱能系统失调、β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积、tau蛋白过度磷酸化等多重通路。传统单靶点药物疗效有限，而天然肽类因其多靶点调控特性成为研究热点。两栖动物皮肤分泌物中发现的肽类（如Hp-1971）能同时抑制乙酰胆碱酯酶（AChE）和丁酰胆碱酯酶（BChE）的催化活性位点（CAS）与外周阴离子位点（PAS），并调节单胺氧化酶B（MAO-B）活性，兼具抗氧化和金属离子螯合功能。

Alzheimer's disease
AD患者中，65-69岁人群患病率约1^?
%，85岁以上骤增至30^?
%。病理特征包括Aβ_1-42
聚集形成的老年斑和过度磷酸化tau蛋白导致的神经纤维缠结，伴随氧化应激和金属离子（如Cu²⁺
、Fe²⁺
）代谢失衡。

Natural occurring peptides
自然界中，两栖动物防御肽通过进化筛选出独特的结构多样性。例如美洲牛蛙（Rana catesbeiana）分泌的BcI-1003可非竞争性抑制AChE（IC₅₀
= 2.3 μM），同时清除自由基（ORAC值达8.2 μmol TE/mg）。植物源肽如大豆蛋白酶抑制剂也显示出对BACE1的抑制活性。

Challenges in therapeutic peptides
天然肽的临床应用受限于酶解敏感性和血脑屏障（BBB）穿透性。通过N-甲基化、环化或D-氨基酸替换（如将L-精氨酸改为D-精氨酸）可提升血浆半衰期，而脂化修饰（如棕榈酰化）能增强BBB渗透性。

Key findings and perspectives
肽类MTDLs通过“一石多鸟”策略干预AD复杂病理网络：如Hp-1935既能抑制Aβ_1-42
聚集（抑制率62^?
%），又具备铜离子螯合能力（K_d
= 10^-7
M）。未来研究方向包括计算机辅助设计杂合肽，以及利用纳米载体解决递送难题。