靶向MAP激酶的L-丙氨酸衍生分子抑制利什曼原虫前鞭毛体和无鞭毛体阶段及其对PANC-1癌细胞系的抗癌潜力研究

针对内脏利什曼病（VL）缺乏高效低毒口服药物的难题，研究人员开发了基于邻香草醛和L-丙氨酸的配体分子L及其Cu(II)复合物L1 /L3 。通过靶向MAP激酶（4QNY），这些水溶性化合物对L. donovani和L. mexicana的IC50 值（1.544-1.748?μgml?1 ）与两性霉素B相当，且对THP-1巨噬细胞毒性更低。同时，L1 能诱导PANC-1癌细胞G1-S期阻滞和凋亡（晚期凋亡率达93.56%），展现双重治疗潜力。

　　

在热带地区肆虐的利什曼病，每年威胁着全球10亿人口，其中内脏型（VL）致死率最高。世界卫生组织将印度、尼泊尔等东南亚国家列为2026年前必须消除该病的重点区域。然而现有疗法如两性霉素B需静脉注射，且存在耐药性和严重副作用。更棘手的是，利什曼原虫与癌细胞竟共享相似的免疫逃逸机制——这一发现为开发"一箭双雕"的药物提供了契机。

印度研究人员从邻香草醛（已知的激酶抑制剂）和L-丙氨酸出发，合成了新型配体L及其铜配合物L₁
/L₃
。通过计算机模拟（in silico）筛选发现，这些分子能强力结合利什曼原虫的MAP激酶（4QNY）——调控寄生虫增殖的关键靶点。实验显示，L₁
对L. donovani无鞭毛体的IC₅₀
低至1.544?μgml^?1
，与两性霉素B（1.450?μgml^?1
）相当，但对THP-1巨噬细胞的毒性显著降低。意外的是，这些分子在胰腺癌PANC-1细胞中展现出惊人效果：L₁
不仅造成DNA双链断裂，还将癌细胞阻滞在G1-S期，晚期凋亡率从2.35%飙升至93.56%。

关键技术方法
研究采用计算机辅助药物设计（CADD）筛选MAP激酶抑制剂，通过紫外光谱和凝胶电泳分析DNA结合与断裂效应，MTT法测定细胞毒性，流式细胞术检测细胞周期和凋亡。所有生物实验均设置两性霉素B对照，并使用HPNE正常细胞系验证选择性。

研究结果

Material and methods
采用Sigma Aldrich和Merck试剂，UV1800分光光度计检测DNA结合，Bio-Rad电泳分析DNA断裂，Multiskan GO酶标仪测定细胞活性。

Results and discussions
计算机模拟显示L₃
与MAP激酶结合能最优。体外实验中，铜配合物对两种利什曼原虫的抑制效果与两性霉素B相当，但THP-1细胞毒性IC₅₀
更高。在PANC-1癌细胞中，L₁
引发G1-S期阻滞和DNA损伤，凋亡率提升40倍。

Conclusions
该研究首次证实邻香草醛-丙氨酸铜配合物具有双重功效：既可作为口服抗利什曼病候选药物，又能通过诱导DNA损伤和细胞周期阻滞选择性杀死胰腺癌细胞。其水溶性和低毒性特性尤其适合资源匮乏地区应用。

这项发表于《Bioorganic》的研究为"老药新用"提供了范本——通过精准靶向保守的MAP激酶通路，同一分子可同时对抗寄生虫感染和恶性肿瘤。特别值得注意的是，L₁
对癌细胞凋亡的极端高效性（93.56%）暗示其可能克服胰腺癌治疗耐药难题。未来研究需进一步阐明金属配合物穿透细胞膜的具体机制，以及其在动物模型中的药代动力学特性。