新型吲哚啉衍生物作为Cisd2激活剂的合成与抗非酒精性脂肪肝作用研究

为解决非酒精性脂肪肝病(NAFLD/MASLD)缺乏有效治疗靶点的问题，研究人员通过两阶段筛选和结构优化，发现新型吲哚啉类CDGSH铁硫结构域2(Cisd2)激活剂。化合物7(EC50 =364 nM)能安全上调Cisd2表达并显著抑制NAFLD进展，为代谢性肝病治疗提供新策略。

　　

非酒精性脂肪肝病(NAFLD)已成为全球最常见的慢性肝病，随着疾病进展可发展为肝纤维化、肝硬化甚至肝细胞癌(HCC)。尽管最近甲状腺激素受体β(THR-β)激动剂resmetirom获得FDA批准，但复杂的发病机制使得开发新型靶向药物仍迫在眉睫。CDGSH铁硫结构域2(Cisd2)作为调控线粒体功能和钙(Ca²⁺
)稳态的关键蛋白，其表达水平与NAFLD进展呈显著负相关，这使其成为极具潜力的治疗靶点。

国家科学和技术委员会资助的研究团队通过两阶段筛选策略，从含噻唑-2-硫醇结构的先导化合物3(EC₅₀
=569 nM)出发，设计合成了一系列吲哚啉衍生物。采用Cisd2-荧光素酶报告基因检测、肝特异性Cisd2敲除小鼠模型等关键技术，发现化合物7和10能显著激活Cisd2(EC₅₀
分别为364 nM和315 nM)。值得注意的是，虽然两者均能上调Cisd2表达，但仅化合物7在体内展现出良好的安全性并能有效阻断NAFLD进展，而化合物10则表现出肝毒性风险。

关键实验技术
研究采用HEK293稳定转染Cisd2-荧光素酶报告基因系统进行初筛，通过Western blot验证候选化合物对Cisd2蛋白表达的影响。使用肝特异性Cisd2单倍体不足(Cisd2hKO-het)小鼠模型评估化合物对NAFLD进展的干预效果，结合组织病理学分析和肝功能检测综合评价化合物安全性。

研究结果
Hit identification
通过筛选含噻唑-2-硫醇结构的化合物库，发现先导化合物3具有Cisd2激活活性，其EC₅₀
值为569 nM，为后续结构优化奠定基础。

Conclusion
结构优化获得的化合物7在体内外实验中均表现出优异的Cisd2激活活性和特异性，能显著改善西方饮食诱导的肝脏脂肪变性和炎症反应，且未观察到明显毒性，展现出良好的临床转化前景。

General information for chemistry
详细记载了化合物的合成与表征方法，包括硅胶柱层析纯化、核磁共振(¹
H/¹³
C NMR)结构确认等标准化流程，确保化合物质量的可靠性。

这项发表于《Bioorganic 》的研究首次证实吲哚啉骨架可作为安全有效的Cisd2激活剂结构模板。特别值得注意的是，化合物7展现出的组织特异性效应——既能有效上调肝脏Cisd2表达改善代谢紊乱，又避免了全身性Cisd2过表达可能带来的潜在风险。该发现不仅为NAFLD/MASLD治疗提供了新候选药物，更揭示了通过精确调控线粒体-内质网通讯网络治疗代谢性疾病的新范式。研究团队在Ting-Fen Tsai和Jinq-Chyi Lee的领导下，通过多学科协作成功实现了从靶点验证到先导化合物优化的完整药物发现流程，为开发针对衰老相关代谢障碍的靶向疗法提供了重要参考。