亲水性二氨基酸增强环肽功能以抑制APC-Asef相互作用：稳定性与活性的双重突破

本研究针对传统二硫键环肽易被酶解或还原环境破坏的问题，创新性地采用亲水性二氨基酸构建环肽，显著提升了APC-Asef蛋白互作（PPI）抑制剂MAI-516的水溶性、稳定性和抑制活性，为转移性结直肠癌治疗提供了新策略。

　　

在生物医药领域，蛋白互作（PPI）的调控一直是药物开发的难点。传统小分子药物因无法有效结合PPI表面的大而平坦的“口袋”而受限，抗体虽特异性强但成本高昂且难以穿透细胞膜。环肽因其刚性结构和较高亲和力成为PPI研究的明星分子，但传统二硫键环肽易被二硫异构酶或还原环境破坏，导致活性丧失。如何突破这一瓶颈？来自中国科学院上海药物研究所等机构的研究团队给出了答案——通过亲水性二氨基酸改造环肽，不仅解决了稳定性难题，还显著提升了其水溶性和抑制活性，相关成果发表于《Bioorganic Chemistry》。

研究团队采用固相肽合成（SPPS）技术构建环肽，通过荧光偏振（FP）法测定抑制活性，并结合高分辨质谱（HR-MS）和高效液相色谱（HPLC）进行结构验证。关键样本为APC-Asef互作体系，靶向转移性结直肠癌治疗。

设计原理：亲水性与电负性双管齐下
通过预合成亲水性二氨基酸基团，直接在树脂上完成环化反应，避免了传统环化效率低的问题。新型二氨基酸引入羟基和羧基，显著提升电负性和水溶性。

抑制活性：FP实验验证突破
荧光偏振实验显示，二氨基酸修饰的环肽634对APC-Asef的IC₅₀
达516 nM，优于阳性对照MAI-516（57 nM）。其中RH、SH和Hex系列环肽因亲水基团差异呈现梯度活性，证实亲水性修饰的关键作用。

结论：从分子到细胞的全面升级
该研究首次将亲水性二氨基酸策略应用于APC-Asef抑制剂MAI-516，克服了二硫键环肽的固有缺陷。修饰后的环肽不仅稳定性显著提升（半衰期延长3倍），水溶性增加5倍，细胞迁移抑制实验更显示其穿透性和药效增强。

这项研究的意义在于：一是开创了亲水性环肽设计新范式，为PPI抑制剂开发提供普适性策略；二是针对APC-Asef这一结直肠癌转移关键靶点，推动了转化医学研究；三是从分子稳定性到细胞活性的系统性优化，为肽类药物改造树立了新标杆。正如作者Hong-Gang Hu团队强调，这种“稳定性-溶解性-活性”协同优化的策略，有望拓展至其他难治性肿瘤的靶向治疗。