基于PROTAC技术的新型PDE4降解剂9?m的发现及其在急性肺损伤中的抗炎作用研究

本研究针对PDE4抑制剂临床应用的选择性难题，利用PROTAC技术设计合成了一系列新型PDE4降解剂。其中化合物9?m展现出对PDE4B亚型的选择性降解能力（DC50 ?=?41.98?μM），显著抑制促炎因子TNF-α和IL-6分泌（IC50 分别为43.25?μM和53.79?μM），并在急性肺损伤模型中有效减轻肺部炎症浸润。该研究为炎症性疾病治疗提供了具有口服生物利用度（21%）的新候选药物。

　　

研究背景与意义
急性肺损伤（ALI）及其重症形式ARDS作为高死亡率疾病，其治疗面临药物毒性和耐药性等挑战。磷酸二酯酶4（PDE4）是调控炎症的关键靶点，但现有抑制剂存在亚型选择性差的问题。蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）技术通过泛素-蛋白酶体系统实现靶蛋白的特异性降解，为解决这一难题提供了新思路。

研究机构与方法
广东省科学院等机构研究人员基于前期发现的PDE4抑制剂14?h（结合能-10.0?kcal/mol），通过连接CRBN配体泊马度胺，构建了不同 linker 的PROTAC分子库。采用分子对接（PDB:1XMU）、Raw264.7细胞炎症模型（LPS诱导）、肺组织病理学分析等技术，结合药代动力学评价（口服生物利用度测定），系统评估了化合物的降解效率与抗炎活性。

研究结果

1. PDE4靶向PROTAC设计：通过优化 linker 长度和刚性，化合物9?m与PDE4B的Q443形成关键氢键，并被F446等疏水残基稳定。
2. 体外活性：9?m对PDE4B的DC₅₀
   达41.98?μM，且对PDE4A/C/D亚型具有选择性；抑制TNF-α和IL-6的IC₅₀
   分别为43.25?μM和53.79?μM。
3. 体内疗效：在ALI模型中，9?m显著减少肺部炎性细胞浸润，保护肺组织结构，其口服生物利用度为21%。

结论与讨论
该研究首次报道了基于CRBN的PDE4B特异性降解剂9?m，其通过独特的"分子胶"机制实现亚型选择性降解，克服了传统抑制剂的脱靶风险。相较于已上市药物罗氟司特（PDE4非选择性抑制剂），9?m展现出更精准的作用模式。研究发表于《Bioorganic Chemistry》，为炎症性疾病治疗提供了新策略，尤其对COVID-19相关ARDS等适应症具有转化潜力。未来需进一步优化 linker 结构以提高降解效率（当前D_max
未达理想水平）并探索其他E3连接酶的应用。