丙泊酚抑制Piezo机械敏感通道的机制研究：揭示全身麻醉新靶点

本研究揭示了丙泊酚(Propofol)通过抑制Piezo机械敏感通道(Piezo1/2)影响机械转导的新机制。研究人员采用膜片钳电生理记录和钙成像技术，发现50 μM丙泊酚可使hP1半数激活压力右移14 mmHg，稳定通道关闭状态；在hP2中则降低开放概率。该发现为阐明全身麻醉药物作用机制提供了新视角。

　　

机械敏感离子通道(MSCs)作为细胞感知机械力的分子传感器，在触觉、血压调节等生理过程中发挥关键作用。Piezo家族蛋白(Piezo1/2)是目前已知最重要的机械敏感通道，其异常与多种疾病相关。尽管麻醉药物对配体门控离子通道的作用已被广泛研究，但其对机械敏感通道的调控机制仍是未解之谜。这一知识空白限制了人们对麻醉作用全景的理解，特别是无法解释临床中观察到的麻醉药物对机械敏感性组织的特异性影响。

为解决这一科学问题，研究人员在《Biophysical Journal》发表的研究中，系统探究了临床常用麻醉药丙泊酚对Piezo通道的调控作用。通过构建过表达人源Piezo1(hP1)和Piezo2(hP2)的HEK293T细胞模型，结合多种膜片钳技术（包括细胞贴附式、全细胞式和外面向外式）和钙成像技术，首次证实丙泊酚可剂量依赖性地抑制这两种机械敏感通道。

在技术方法层面，研究主要采用：1）基因转染构建hP1/hP2过表达细胞系；2）压力钳系统配合膜片钳记录机械激活电流；3）Fluo-4钙荧光探针监测Yoda1（Piezo1特异性激动剂）诱导的钙内流；4）剂量-效应曲线分析计算半数抑制浓度(IC₅₀
)。

主要研究结果

1. 丙泊酚抑制hP1通道活性：50 μM丙泊酚使hP1电流幅度下降，解离常数(K_d
   )为51.6 ± 24.0 μM。刺激-反应曲线右移，半数最大激活压力增加14 mmHg。
2. 门控特异性调控：丙泊酚通过稳定通道关闭状态抑制hP1，但不改变单通道电导(conductance)或斜率敏感性(slope sensitivity)。钙成像显示其显著降低Yoda1诱导的钙内流。
3. hP2通道开放概率降低：在全细胞记录中，丙泊酚使hP2开放概率下降，而单通道电导保持不变。
4. 作用特异性验证：1 mM异氟烷(Isoflurane)在相同实验条件下未显示抑制作用，表明丙泊酚对Piezo的调控具有药物特异性。

研究结论指出，丙泊酚通过差异机制调控Piezo1/2：对hP1主要影响机械敏感门控，对hP2则调节开放概率。这一发现不仅拓展了对麻醉药物作用靶点的认知，还为解释麻醉状态下机械感觉异常提供了分子基础。特别值得注意的是，Piezo通道在血压调节和内脏机械感知中的作用，可能部分解释了丙泊酚对心血管系统的影响。该研究为开发新型选择性麻醉药物开辟了思路，同时提示临床需关注麻醉药物对机械敏感组织的潜在影响。