综述：BCR::ABL1阴性骨髓增殖性肿瘤中的中性粒细胞：纤维化的贡献者还是旁观者？

这篇综述深入探讨了中性粒细胞在BCR::ABL1阴性骨髓增殖性肿瘤（MPN）中的作用机制，重点分析了其通过释放基质金属蛋白酶（MMP-9）、弹性蛋白酶（NE）和肽酰精氨酸脱亚胺酶（PAD4）等效应分子，参与骨髓纤维化微环境构建的过程，为开发靶向炎症微环境的治疗策略提供了新思路。

　　

中性粒细胞在BCR::ABL1阴性骨髓增殖性肿瘤中的多维角色

1. 引言
   BCR::ABL1阴性骨髓增殖性肿瘤（MPN）是以造血干细胞克隆性增殖为特征的异质性疾病，包括真性红细胞增多症（PV）、原发性血小板增多症（ET）和原发性骨髓纤维化（PMF）。尽管JAK2V617F等驱动突变的研究取得进展，但疾病进展为骨髓纤维化（MF）和继发急性髓系白血病（sAML）的机制仍不明确。值得注意的是，诊断时中性粒细胞增多与不良预后显著相关，提示其在MPN病理过程中可能超越传统"旁观者"角色。

2. 中性粒细胞生成与颗粒系统
   骨髓中80%的中性粒细胞通过严格调控的粒细胞生成过程发育成熟。最新研究将中性粒细胞前体分为NCP1-4亚群，揭示其存在两条独立分化路径。颗粒形成过程中产生的三类颗粒各具特色：含髓过氧化物酶（MPO）的嗜天青颗粒、含乳铁蛋白的特异性颗粒，以及富含MMP-9的明胶酶颗粒。值得注意的是，中性粒细胞是人体唯一储存非TIMP结合型MMP-9的细胞，这种独特储存方式可能对骨髓微环境重塑产生深远影响。

3. 骨髓细胞外基质的动态平衡
   MPN的骨髓微环境以ECM异常沉积为特征，其中TGF-β/SMAD信号通路起核心调控作用。近期研究发现，胶原I/III并非序贯表达，而是平行沉积于纤维化骨髓。损伤相关分子模式（DAMPs）如S100A8/A9的异常升高，通过Toll样受体（TLR）持续激活炎症反应。特别值得关注的是，LOX家族酶介导的胶原交联和PAD4催化的蛋白瓜氨酸化，为理解纤维化提供了新的分子视角。

4. 中性粒细胞在MPN中的病理作用
   临床观察显示，中性粒细胞/淋巴细胞比值（NLR）升高与MPN患者总生存期缩短显著相关。机制研究发现，JAK2V617F阳性中性粒细胞表现出：①ROS产生增加；②凋亡抵抗增强；③细胞因子分泌谱改变。通过 emperipolesis（胞内穿透）现象，中性粒细胞与巨核细胞形成独特相互作用，促进TGF-β1释放和血小板膜特性改变。CXCR1/2抑制剂reparixin在动物模型中可减少该现象，目前正在进行II期临床试验。

5. 关键效应分子的作用机制
   中性粒细胞通过多途径参与MPN病理过程：
   • MMP-9：通过降解ECM促进CD34⁺
   细胞动员，其活性受CXCL8（7-77）正反馈调节
   • 中性粒细胞弹性蛋白酶（NE）：选择性灭活TIMP-1，增强MMP-9活性
   • LOX家族：TGF-β1诱导的LOX/LOXL1促进胶原交联，抑制剂PXS-5505已显示抗纤维化效果
   • PAD4：通过瓜氨酸化p65增强NF-κB信号，可能影响ECM组分修饰

6. 治疗展望
   现有JAK抑制剂虽能改善症状，但对纤维化进展作用有限。靶向中性粒细胞效应机制的新策略包括：LOX抑制剂SNT-5055（原PXS-5505）联合ruxolitinib的临床试验已显示症状改善，抗CXCL8单抗、PAD4抑制剂等也具潜在价值。未来研究应聚焦骨髓原位中性粒细胞特性，结合空间转录组学等技术解析微环境异质性。