综述：单倍体相合移植：移植物操作和细胞治疗的最佳平台

这篇综述系统阐述了单倍体相合造血干细胞移植（haplo-HCT）作为替代供体方案的优势与挑战，重点探讨了移植物操作技术（如PTCy、TCRα/β/CD19+ 清除）对降低移植物抗宿主病（GvHD）和促进移植物抗白血病（GvL）效应的突破性进展，同时展望了单倍体供体淋巴细胞输注（DLI）、CAR-T等新型细胞疗法在解决免疫重建延迟和复发风险（22-30%）中的潜力。

　　

摘要

单倍体相合造血干细胞移植（haplo-HCT）已成为缺乏全相合供体的高危血液恶性肿瘤患者的救命选择。尽管人类白细胞抗原（HLA）半相合带来的移植物抗宿主病（GvHD）和移植相关死亡率（TRM）曾是主要障碍，但移植后环磷酰胺（PTCy）的引入将严重aGvHD发生率控制在15%以下。更令人振奋的是，新型ex vivo
技术如TCRα/β⁺
和CD19⁺
细胞清除，既能保留功能性免疫细胞，又将复发率稳定在22-30%区间。

引言

全球干细胞库中欧美注册者占比超60%，而亚非裔患者寻得全相合无关供体（MUD）概率不足20%。单倍体移植凭借亲属50%匹配度的天然优势，使供体可获得性跃升至95%。但10-20%的供体特异性抗体（DSA）携带者面临10倍移植失败风险，这促使研究者开发出基于PTCy的in vivo
T细胞清除方案。值得注意的是，该方案在老年患者中可能诱发细胞因子释放综合征（CRS），这揭示了精准免疫调控的必要性。

移植物操作

从早期CD34⁺
分选到现今的"自杀开关"基因修饰，技术迭代始终围绕T细胞亚群调控展开。德国一项多中心试验显示，TCRα/β⁺
清除使Ⅲ-Ⅳ级aGvHD发生率降至8%，且未增加EBV再激活风险。而CD19⁺
清除联合利妥昔单抗的方案，更将慢性GvHD（cGvHD）发生率从45%压缩至12%。这些数据印证了靶向清除特定细胞亚群比传统免疫抑制剂更具优势。

细胞治疗在单倍体移植中的应用

单倍体供体作为"活细胞库"的价值正在爆发：

1. 单倍体DLI通过梯度剂量递增，使复发后生存率提升40%；
2. ORCA-Q产品中调节性T细胞（Treg）与效应T细胞1:1比例输注，在保持抗肿瘤活性同时将GvHD发生率归零；
3. 来自单倍体供体的CAR-T细胞展现出独特优势——其HLA半相合特性可避免自体CAR-T常见的抗原逃逸。

临床研究动态

截至2025年1月，ClinicalTrials.gov显示全球159项单倍体移植相关试验中，39项聚焦CAR-NK疗法。值得注意的是，中国研究者领衔的"序贯疗法"——CAR-T桥接haplo-HCT方案，使预处理强度降低50%却维持无病生存率在68%。

成本效益分析

虽然ex vivo
操作使单次移植成本增加1.8万美元，但因此减少的GvHD治疗费用使两年总支出反降35%。巴西数据显示，采用PTCy方案可将100天人均费用控制在12万美元内，这对资源有限地区极具参考价值。

未来展望

表观遗传学调控可能是下一个突破口——组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）在动物模型中已展现加速胸腺重建的潜力。而将单倍体移植与CRISPR编辑的UCAR-T结合，或能彻底解决供体限制问题。正如研究者所言："半相合不再是缺陷，而是精准免疫调控的画布。"