人类与小鼠血小板转录组和蛋白质组的跨物种比较研究：揭示3474个止血和血小板表型相关基因的分子特征

本研究通过整合人类和小鼠血小板转录组与蛋白质组数据，系统分析了3474个与止血和血小板表型相关的同源基因。研究人员利用RNA-seq和质谱技术构建了跨物种参考数据库，揭示了血小板组成与功能的高度保守性，并鉴定出42个与人类血小板功能或数量相关的新基因。该研究为解析出血性疾病和血栓形成的遗传机制提供了重要资源，发表于《Blood Vessels, Thrombosis》。

　　

血小板作为血液中的关键成分，在止血和血栓形成中扮演着双重角色。然而，目前对调控血小板功能的遗传机制仍存在巨大认知空白——尽管已知约150个基因与家族性出血障碍相关，但超过半数患者的基因病因尚未明确。与此同时，小鼠模型中已发现数百个基因缺陷会导致血小板异常，但这些发现如何转化到人类研究仍不清晰。这种跨物种研究的割裂，加上血小板转录组与蛋白质组数据的分散性，严重阻碍了出血性疾病和血栓治疗的精准靶点发现。

为破解这一难题，研究人员开展了迄今为止最全面的跨物种血小板多组学整合分析。他们系统筛选了公共数据库中3474对人类和小鼠同源基因的止血相关表型数据，涵盖出血、动脉血栓、血小板功能等七大类别。同时整合5套人类健康供体和C57BL/6小鼠的血小板RNA-seq转录组（54,790人类和54,247小鼠转录本）及质谱蛋白质组数据（6,379人类和4,563小鼠蛋白质），通过ComBat标准化和tpm值转换实现跨数据集比对。

研究首先通过表型图谱分析揭示了基因功能的物种差异。252个小鼠基因缺陷会导致出血合并血小板功能障碍或减少，其中仅150个对应人类基因被记录为家族性出血疾病相关。值得注意的是，139个小鼠基因表现出不伴出血的促血栓表型，这为开发抗血栓靶点提供了新线索。在分子层面，跨物种比对显示人类和小鼠血小板转录组的相关系数达R=0.75，而蛋白质组的保守性更高（R=0.87）。特别引人注目的是，血小板中检测到80%以上表型相关基因的转录本，其中膜受体（如GP6）、信号蛋白（如DUSP3）和转录因子（如GATA2、NFE2）构成主要功能类别。

通过深度数据挖掘，研究人员确认了42个与人类血小板功能相关的新基因，包括ASXL1、ERG等转录调控因子。这些基因在ClinVar数据库中平均携带131个致病突变位点，但此前未被明确关联到血小板病理机制。另一个重要发现是，20%-40%的小鼠出血相关基因与人类GWAS鉴定的血小板特征位点重叠，提示群体遗传学研究可能低估了这些位点在出血风险中的作用。

该研究的创新性体现在三方面：首次建立跨物种血小板多组学参考数据库；揭示血小板基因表达在翻译水平的特殊调控模式（mRNA与蛋白质丰度相关性仅R=0.29-0.34）；提供可转化研究的候选基因清单。这些发现不仅为解读临床基因检测结果提供新依据，也为开发靶向抗血小板药物（如CXCL12通路抑制剂）奠定了分子基础。未来研究可进一步探索文中提出的139个"无出血抗血栓"靶点的临床转化价值，以及血小板转录组在复杂疾病中的生物标志物潜力。

这项发表于《Blood Vessels, Thrombosis》的研究，通过创新的跨物种整合分析策略，将分散的组学数据转化为可操作的生物学知识，为精准血液病诊疗提供了重要工具。其构建的开放数据库（包含19,368对同源基因注释）预计将成为研究血小板相关疾病的重要参考资源。