益生菌辅助治疗炎症性抑郁症的随机对照试验：短链脂肪酸与治疗反应的关联研究

推荐：本研究针对伴有系统性低度炎症的肥胖抑郁症患者，探索了辅助性益生菌Limosilactobacillus reuteri（L. reuteri）的8周干预效果。通过双盲随机对照试验（RCT）发现，虽然整体未显示显著抗抑郁疗效，但粪便甲酸（formic acid）水平变化与治疗反应显著相关，为微生物-肠-脑轴（MGB axis）机制研究提供了新线索。

　　

背景与问题
抑郁症（Major Depressive Disorder, MDD）是全球致残的主要原因之一，但约三分之一的患者对现有抗抑郁药治疗无反应。近年研究发现，肠道微生物群通过微生物-肠-脑轴（Microbiota-Gut-Brain Axis, MGB axis）与抑郁症密切相关，尤其是伴随低度炎症（hs-CRP≥1 mg/L）和肥胖（BMI≥25 kg/m²
）的亚型。动物实验表明，特定益生菌如Limosilactobacillus reuteri（L. reuteri）可能通过调节短链脂肪酸（Short-Chain Fatty Acids, SCFAs）发挥抗炎和抗抑郁作用，但临床证据匮乏且机制不明。

研究设计与方法
瑞典隆德大学团队开展了一项8周双盲随机对照试验（RCT），纳入75名符合DSM-5标准的MDD患者，要求BMI≥25 kg/m^{2>且hs-CRP≥1 mg/L。患者随机接受L. reuteri DSM17938/ATCC PTA 6475（2×108
CFU/天）或安慰剂，主要终点为蒙哥马利-阿斯伯格抑郁量表（MADRS）和炎症性抑郁症状（PHQ-9子量表）变化。研究采用改良意向治疗分析（mITT），并检测粪便和血液中SCFAs（包括甲酸、乳酸、乙酸等）水平。}

关键技术

1. 分层随机化：按抗抑郁药/CBT治疗分层，确保组间平衡；
2. 多维度评估：结合临床量表（MADRS、GAD-7）和生物标志物（hs-CRP、SCFAs）；
3. LC-MS/MS技术：定量分析17种血浆和14种粪便SCFAs；
4. 饮食控制：通过MiniMeal-Q问卷校正饮食混杂因素。

研究结果

3.1 临床疗效
两组患者抑郁症状均改善，但益生菌组与安慰剂组在MADRS（p=0.75）、炎症症状（p=0.83）等指标上无显著差异。值得注意的是，益生菌组在治疗后期（4-8周）呈现更优改善趋势（Hedge’s g=0.35），提示延长疗程可能有潜在获益。

3.3 生物标志物关联
粪便甲酸水平与疗效显著相关：基线低甲酸（r=0.43, p=0.008）和治疗后甲酸增幅（r=-0.45, p=0.009）均预示更好的MADRS改善。这一发现首次将L. reuteri的抗抑郁效应与特定SCFAs变化联系起来。

3.5 饮食与安全性
益生菌组基线热量摄入更高，但饮食变化无组间差异。不良事件发生率相似（益生菌36例 vs 安慰剂35例），证实L. reuteri安全性良好。

结论与意义
尽管未证实L. reuteri的整体抗抑郁效果，本研究揭示了粪便甲酸作为潜在疗效预测标志物的重要性。这一发现为精准医学提供了新思路：未来或可通过筛查SCFAs谱（如甲酸水平）识别益生菌治疗敏感人群。研究还提示，针对炎症性抑郁症的干预需考虑更长疗程（>8周）和菌株特异性（如L. reuteri DSM17938）。论文发表于《Brain, Behavior, and Immunity》，为微生物靶向治疗抑郁症的临床转化奠定了重要基础。