综述：儿童脑白质营养不良的遗传学分析：提高诊断率的研究

这篇综述深入探讨了儿童脑白质营养不良（leukodystrophies）的遗传学机制与诊断策略，重点强调了少突胶质细胞（oligodendrocytes）介导的髓鞘形成障碍及其与神经元活动的关联。作者系统梳理了靶向测序（panel sequencing）、外显子测序（ES）和基因组测序（GS）的局限性，并提出转录组分析（RNA-seq）结合尿液来源细胞（UDCs）可显著提升未确诊病例的检出率，为罕见病研究提供了非侵入性解决方案。

　　

儿童脑白质营养不良的遗传学基础

儿童脑白质营养不良（HLDs）是一组由中枢神经系统髓鞘形成障碍引发的遗传性罕见病。少突胶质细胞（oligodendrocytes）是髓鞘形成的关键执行者，但近年研究发现神经元电活动对髓鞘完整性同样至关重要。例如，PLP1基因突变导致的佩梅病（Pelizaeus-Merzbacher disease）揭示了少突胶质细胞特异性基因缺陷的致病机制，而神经元轴突信号异常亦可间接导致髓鞘发育不全。

遗传诊断技术的挑战与突破

目前临床常用的靶向测序（11基因panel）、外显子测序（ES）和全基因组测序（GS）仍有较高漏诊率。日本医保覆盖的基因检测套餐（含PLP1、TUBB4A等）虽能快速筛查已知突变，但对非编码区变异或剪切异常（如FBN1基因c.5789-15G>A导致的马凡综合征）的识别能力有限。

转录组分析的革命性价值

RNA测序（RNA-seq）通过捕捉异常转录本可显著提升诊断率。例如，SpliceAI和Pangolin等算法能预测变异对RNA剪切的影响，而尿液来源细胞（UDCs）的转录组分析成功在Marfan综合征患者中验证了FBN1基因内含子保留的致病性。UDCs的优势在于其非侵入性获取且能稳定表达肾脏和神经相关基因，如SLC17A5和SOX10。

临床可及组织的选择策略

由于基因表达具有组织特异性，血液、皮肤成纤维细胞等传统样本可能遗漏关键转录本。研究发现UDCs能稳定表达85%的脑白质营养不良相关基因，为儿童患者提供了理想的替代样本来源。

未来展望

整合多组学数据和创新样本策略（如UDCs）将推动儿童脑白质营养不良的精准诊断。日本KAKENHI和AMED基金的支持下，该领域正朝着揭示未确诊病例的分子机制迈进，为遗传咨询和个体化治疗奠定基础。