牛磺熊去氧胆酸（TUDCA）通过调控内质网应激和线粒体凋亡通路减轻创伤性脑损伤大鼠模型的脑病变体积与皮质水肿

【编辑推荐】创伤性脑损伤（TBI）缺乏有效治疗手段，研究团队通过大鼠模型发现，超急性期静脉注射300 mg/kg TUDCA可显著减少脑病变体积（T2加权MRI评估）、改善焦虑行为（高架十字迷宫测试），并抑制细胞毒性水肿（DWI成像）。该研究为靶向内质网应激（UPR）和线粒体凋亡（Bcl-2/Bax）通路的神经保护策略提供了新证据。

　　

创伤性脑损伤（TBI）是全球范围内致死致残的主要原因之一，每年导致数百万人住院和数万人死亡，但现有治疗手段如皮质类固醇和促红细胞生成素在临床试验中屡屡受挫。这种困境源于TBI后复杂的级联反应：初始机械损伤触发兴奋性氨基酸释放、自由基爆发，随后内质网（ER）因缺氧和缺血出现蛋白质折叠功能障碍，未折叠蛋白反应（UPR）过度激活最终导致线粒体膜电位崩溃（Bergsneider等，1997）和细胞凋亡（Raghupathi等，2002）。更棘手的是，损伤相关分子模式（DAMPs）通过Toll样受体激活小胶质细胞，引发持续数日的神经炎症（Zhang等，2010）。面对这一医学难题，美国新墨西哥大学的研究团队将目光投向一种天然胆汁酸衍生物——牛磺熊去氧胆酸（TUDCA）。这种已被证明能穿透血脑屏障的小分子，既能作为化学伴侣稳定蛋白质构象，又能通过磷酸化Akt（蛋白激酶B）抑制线粒体凋亡通路（Sun等，2017），但其在TBI超急性期的疗效尚未明确。

研究团队采用雄性Wistar大鼠建立控制性皮质冲击（CCI）模型，在损伤后30分钟静脉注射300 mg/kg TUDCA，通过多模态磁共振成像（包括T2加权像和弥散加权成像DWI）定量分析脑病变体积和水肿程度，并结合高架十字迷宫行为学测试评估焦虑水平。组织病理学分析则聚焦ER应激标志物GRP78和凋亡相关蛋白Bcl-2/Bax的表达变化。

结果部分显示：在「Material and methods」中，22只大鼠被随机分为对照组（n=12）和TUDCA治疗组（n=10），所有操作遵循ARRIVE 2.0指南。「Results」中，MRI数据显示TUDCA组在损伤后第1天和第7天的脑病变体积显著小于对照组（p<0.05），且第1天对照组出现更严重的细胞毒性水肿（表观扩散系数ADC值降低）。行为学测试揭示，TUDCA组在第7天的焦虑指数显著改善（高架十字迷宫开放臂停留时间延长）。「Discussion」部分指出，这种保护效应可能源于TUDCA三重机制：通过上调Bcl-2/Bax比值抑制caspase-3激活（Rodrigues等，2002），通过p-Akt维持线粒体膜电位（Manning和Toker，2017），以及通过降低p-PERK和ATF4表达缓解ER应激（Sun等，2017）。

结论与展望：该研究首次证实超急性期TUDCA治疗能同步改善TBI后的结构性损伤（病变体积减少28%）和功能性障碍（焦虑指数降低35%），为突破现有治疗瓶颈提供了新思路。但作者强调，最佳治疗窗口期（可能早于30分钟）和性别差异（本研究仅用雄性动物）仍需进一步探索。值得关注的是，TUDCA作为已获批治疗胆汁淤积性肝病的药物，其临床转化安全性优势显著。未来研究可结合多日给药方案和功能核磁共振（fMRI），深入探究其对神经网络重建的影响。这项发表于《Brain Research》的工作，为开发靶向ER-线粒体轴（ER-mitochondria axis）的神经保护药物奠定了重要基础。