遗传性视网膜变性的种族差异：临床表型与基因变异的多民族队列研究

本研究针对遗传性视网膜变性(IRD)中长期被忽视的种族差异问题，通过回顾性分析143例确诊患者（涉及ABCA4、USH2A、RPGR基因），首次系统揭示了不同种族群体在临床表型（如东亚人群ABCA4相关牛眼样黄斑病变高发）、基因变异（仅3.3%变异跨种族共享）及治疗相关特征（如非高加索人群USH2A高自发荧光环更常见）的显著差异，为优化多民族诊疗体系及基因数据库建设提供了关键证据。

　　

在眼科遗传病领域，遗传性视网膜变性(IRD)作为发达国家青少年致盲的首要病因，每3000人中就有1例患者。尽管已知300多个相关基因，临床诊断仍面临巨大挑战——教科书中的典型病例图像几乎全部基于高加索人群，而全球35%的混血人口和不同种族特有的眼底色素沉着差异，使得非高加索患者的诊断准确率可能被严重低估。更严峻的是，当前基因数据库主要收录高加索人群变异数据，导致其他种族患者可能被误判为"意义未明变异(VUS)"，进而错失靶向治疗机会。这种诊断鸿沟在加拿大不列颠哥伦比亚省尤为突出，该地区55.3%高加索人口与21.6%东亚、13.5%南亚等多元族群构成独特的研究窗口。

为破解这一难题，不列颠哥伦比亚大学的研究团队开展了首项跨种族IRD研究。研究者选取临床最常见的三种基因型（ABCA4、USH2A、RPGR），通过回顾性队列分析143例经基因确诊患者（76%高加索人，11.9%东亚人），对比五大种族群体的临床特征与基因变异谱。研究采用多模态成像(MMI)量化视网膜结构改变，严格遵循美国医学遗传学会(ACMG)标准进行变异致病性分级，并创新性地将省人口普查数据作为基线参照。

研究结果揭示三大关键发现：

代表性与基因分布差异
与省人口结构相比，高加索患者在IRD队列中占比超配（75.5% vs 55.3%），而东亚、南亚和原住民群体显著低配。值得注意的是，RPGR突变在非洲裔和原住民中完全缺失，USH2A在非洲裔中也未检出，提示当前"常见"IRD基因的种族局限性。

颠覆性表型差异
在ABCA4相关病变中，东亚患者50%表现为教科书未记载的牛眼样黄斑病变(BEM)，而其他种族以典型Stargardt病为主（46%）。USH2A患者中，非高加索人群83%表现为非综合征型视网膜色素变性(NSRP)，而高加索人群50%合并Usher综合征。更引人注目的是，RPGR相关病变中，高加索患者视力（logMAR 0.76±0.69）显著差于非高加索组（0.49±0.30），南亚患者近视度数（-9.56±0.27 D）更是达到其他种族的2.5倍。

基因变异库的种族隔离
154个致病变异中仅5个（3.3%）在跨种族间共享。高加索人群特有的ABCA4:p.Asn1868Ile变异占其等位基因11.7%，而东亚人群高频携带c.5761G>A（11.1%）。USH2A中导致外显子13跳跃治疗的候选变异仅18.6%患者符合，且种族分布不均。

这些发现直指当前IRD诊疗体系的三大瓶颈：临床参考图像缺乏多样性导致漏诊误诊、基因数据库的种族偏差阻碍精准诊断、临床试验入组标准可能造成治疗不平等。研究团队特别强调，非高加索患者更易出现高自发荧光环（p=0.027）、更少并发白内障（p=0.001）等特征，这些差异将直接影响基因治疗临床试验的疗效评估。

该研究首开先河地证实，即便在相同基因型下，种族因素仍会显著修饰IRD的临床表现谱。这一认识对推动个性化医疗至关重要——眼科医生需警惕不同种族特有的"红色预警"特征（如东亚ABCA4患者的BEM模式），基因诊断实验室应优先完善非高加索变异数据库，而药企必须重新审视临床试验的种族包容性。正如作者指出，当全球首款RPGR基因治疗剂XIRIUS试验纳入100%高加索受试者时，其结论对占全球人口84%的非白种人群的适用性将面临严峻拷问。

这项发表于《Canadian Journal of Ophthalmology》的研究，不仅为改写IRD诊疗指南提供了种族敏感性的新维度，更揭示了健康平等背后的科学基础——真正的精准医学必须跨越"高加索中心主义"的樊篱。随着All of Us等多元基因组计划的推进，未来眼科遗传病诊疗或将实现从"典型病例"到"个体化图谱"的范式转变。