脂肪细胞通过C3/C3AR轴和鞘脂代谢促进口腔鳞癌干细胞特性的机制研究

本研究针对肥胖与口腔鳞状细胞癌(OSCC)风险升高的临床关联，揭示了脂肪细胞通过补体C3(C3)/C3AR信号轴与鞘脂代谢调控OSCC干细胞(CSCs)特性的新机制。研究人员通过共培养实验、临床数据分析和代谢干预，证实C3/C3AR以自分泌/旁分泌方式介导脂肪细胞-OSCC互作，鞘脂代谢物鞘氨醇可特异性抑制该通路。该发现为OSCC靶向治疗提供了新策略，发表于《Cancer Letters》。

　　

肥胖与癌症的关联已成为全球健康焦点，但脂肪细胞如何影响口腔鳞状细胞癌(OSCC)进展的机制仍是未解之谜。尤其值得注意的是，OSCC常转移至富含脂肪组织的颈部淋巴结，这提示脂肪微环境可能在肿瘤发展中扮演关键角色。更令人困惑的是，尽管癌症干细胞(CSCs)被认为是肿瘤复发转移的"种子"，但驱动口腔CSCs特性的微环境因素尚不明确。这些知识空白严重阻碍了OSCC精准治疗的发展。

南开大学和深圳大学医学部的研究团队在《Cancer Letters》发表的重要研究，首次揭示脂肪细胞通过补体C3(C3)/C3AR轴和鞘脂代谢调控OSCC干细胞特性的双刃剑机制。研究发现，脂肪细胞可显著增强OSCC细胞的干性特征，而临床数据分析显示C3/C3AR的高表达与患者不良预后密切相关。更具突破性的是，鞘脂代谢物鞘氨醇能有效阻断这一促癌通路，为OSCC治疗提供了新的靶点。

研究团队运用多种关键技术：通过3D球体形成实验评估脂肪细胞对OSCC干细胞特性的影响；采用免疫荧光和流式细胞术检测CSCs标志物(CD44、ALDH1)表达；利用Transwell实验分析细胞迁移侵袭能力；通过临床样本队列验证C3/C3AR的预后价值；最后使用代谢组学方法鉴定鞘氨醇的干预效应。

Adipocytes promote oral cancer stem cells renewal and expansion
研究发现，与3T3L1或OP9脂肪细胞共培养后，OSCC细胞系(SCC7)形成的肿瘤球数量和体积显著增加，且CSCs标志物CD44⁺
/ALDH1⁺
细胞比例升高2-3倍。值得注意的是，这种促干性效应在患者原代OSCC细胞中同样存在，证实脂肪细胞可普遍增强OSCC干细胞特性。

C3/C3AR axis mediates adipocyte-oral CSC crosstalk
机制研究表明，脂肪细胞通过分泌C3激活OSCC细胞的C3AR受体，形成正反馈循环——OSCC细胞亦可诱导脂肪细胞高表达C3。临床样本显示，约68%的OSCC组织高表达C3/C3AR，且与淋巴结转移和低生存率显著相关。基因敲除实验证实，阻断C3/C3AR轴可抑制EMT关键标志物(如N-cadherin和vimentin)的表达。

Sphingolipid metabolism modulates C3/C3AR signaling
最引人注目的发现是，鞘脂代谢物鞘氨醇能选择性抑制C3表达，使脂肪细胞诱导的肿瘤球形成率降低75%。代谢组学分析揭示，脂肪细胞-OSCC互作会重塑鞘脂代谢网络，而外源性鞘氨醇处理可逆转这一促癌代谢重编程。

这项研究开创性地描绘了"脂肪细胞-C3/C3AR-鞘脂代谢"调控网络在OSCC进展中的核心作用。不仅解释了肥胖患者OSCC预后差的分子基础，更提出了靶向补体系统和代谢通路的联合治疗新思路。特别值得注意的是，鞘氨醇作为天然代谢物，其抗癌效应的发现为开发低毒靶向药物提供了重要线索。该研究为理解肿瘤微环境与代谢重编程的交互作用提供了范式，对其它肥胖相关癌症的研究也具有启示意义。