PD-1与CTLA-4双重阻断联合放射治疗可诱导胶质母细胞瘤长期免疫记忆

为解决胶质母细胞瘤（GBM）放疗后免疫激活不足的问题，研究人员通过比较不同放疗方案（如5×6Gy）联合免疫检查点抑制剂（抗PD-1/CTLA-4）的效果，发现仅双靶点阻断能显著促进T细胞增殖并建立长期免疫记忆。该研究为GBM的联合治疗策略提供了关键实验依据。

　　

胶质母细胞瘤（GBM）是最具侵袭性的脑肿瘤，患者中位生存期不足15个月。尽管放疗（RT）是标准治疗手段，但肿瘤复发率极高，暗示RT可能未能有效激活抗肿瘤免疫。既往研究认为，放疗的免疫佐剂效应依赖于干扰素-I（IFN-I）通路激活，但GBM中该通路常因表观遗传沉默而失效。此外，单药免疫治疗（如抗PD-1）在GBM中疗效有限，提示需探索更优的联合策略。

Weill Cornell Medicine的研究团队通过三种小鼠GBM模型（GL261、CT2A、SB28），系统评估了不同放疗方案（单次0-20Gy；分次3×8Gy、5×6Gy）对肿瘤细胞固有IFN-I反应的激活能力，并联合抗PD-1/CTLA-4单药或双药治疗。研究发现：

关键实验技术

1. 体外检测放疗后dsDNA积累及IFN-I相关细胞因子释放（ELISA）
2. 体内比较不同放疗方案对肿瘤生长的控制效果（7T MRI监测）
3. 流式细胞术分析T细胞增殖及免疫记忆表型
4. 样本来源：C57BL/6N小鼠及三种GBM细胞系（GL261、CT2A、SB28）

研究结果

1. Irradiation induces cancer-cell intrinsic IFN-I response in murine GBM in vitro
   分次放疗（尤其是5×6Gy）显著促进GBM细胞dsDNA积累和IFN-β分泌，且效果优于单次放疗。

2. Dual blockade of PD-1 and CTLA4 promotes immunological memory
   仅联合抗PD-1+CTLA-4双药可显著延长生存期，并诱导CD8⁺
   T细胞克隆扩增，形成对二次肿瘤攻击的保护性免疫记忆。

结论与意义
该研究首次揭示：

1. 分次放疗（5×6Gy）是激活GBM免疫原性的最优方案；
2. 单药免疫治疗无法克服GBM免疫抑制，必须联合PD-1/CTLA-4双阻断；
3. 为临床转化提供了明确的放疗-免疫联合治疗参数（如剂量、靶点组合）。

研究发表于《Cancer Letters》，为改善GBM疗效提供了关键 preclinical 证据。值得注意的是，作者团队（如Mara De Martino、Claire Vanpouille-box）强调放疗方案与免疫治疗协同效应的精准匹配，这一发现可能拓展至其他免疫"冷"肿瘤的治疗。