GATA转录因子通过GPRC5B调控食管不典型增生转化的分子机制研究

本研究针对Barrett食管(BE)向食管腺癌(EAC)转化过程中GATA家族转录因子(GATA4/6与TRPS1)的调控机制展开。研究人员通过RNAseq、TCGA数据重分析、空间转录组学和器官芯片(OOAC)技术，发现GATA因子通过调控GPRC5B表达形成"分子支点"，驱动BE向高级别不典型增生(HGD)转化，揭示了GPRC5B作为pH响应性促增殖因子的新功能，为EAC早期干预提供新靶点。

　　

食管腺癌（EAC）是全球增长最快的恶性肿瘤之一，其典型前驱病变Barrett食管（BE）在胃食管反流病（GERD）慢性刺激下，会经历从肠化生到不典型增生（HGD）的恶性转化。尽管已知GATA家族转录因子在消化道发育中起关键作用，但其在BE恶性转化中的调控机制仍是未解之谜。尤其令人困惑的是，同家族成员GATA4/6与TRPS1在食管鳞-柱状上皮转化中表现出截然相反的功能，这种"分子跷跷板"现象背后的机制亟待阐明。

为解决这一科学问题，来自美国某研究机构的研究团队开展了一项多组学整合研究。通过分析TCGA数据库中EAC患者的体细胞变异（SV）特征，结合患者GERD病史与基因表达谱的关联分析，首次发现GATA4/6的SV与柱状上皮标志物ANPEP正相关，而TRPS1则与鳞状上皮标志物TP63/SOX15保持共表达。这一发现提示GATA家族成员可能通过协调上皮细胞谱系命运决定，推动BE向EAC转化。

研究人员采用RNA干扰（shRNA）和CRISPR基因编辑技术，在食管细胞系和BE来源的成体干细胞（ASCs）中系统比较了GATA4/6与TRPS1的功能差异。实验揭示了一个关键的"GATA支点"机制：TRPS1通过抑制CGN、IL6R和GPRC5B等基因维持鳞状表型，而GATA4/6则激活这些基因促进柱状转化。其中G蛋白偶联受体GPRC5B的表现尤为突出——空间转录组分析显示，其在BE-HGD交界区特异性高表达；功能实验证实其具有pH响应特性，低微环境pH可显著增强其促增殖能力。

利用器官芯片（OOAC）模拟人体微环境的研究更具突破性：过表达GPRC5B的BE-ASCs不仅呈现增殖加速、克隆形成能力增强等HGD特征，更表现出肠上皮标志物TFF3/MUC2表达缺失、绒毛结构破坏等EAC早期改变。这些发现首次在体外重现了BE-HGD-EAC的病理进程，证实GATA-GPRC5B轴是驱动恶性转化的关键通路。

该研究主要采用以下关键技术：1）TCGA数据库的临床关联性再分析；2）患者来源BE-ASCs的培养与基因操作；3）空间转录组技术定位HGD特异表达谱；4）器官芯片模拟病理微环境。

【BACKGROUND AND AIMS】部分显示，GERD病史与GATA4/6 SV呈正相关，而与鳞状标志物负相关，提示酸性微环境可能通过影响GATA因子表达促进恶性转化。

【METHODS】详述了多组学整合策略，包括RNAseq、基因编辑、TCGA数据挖掘和OOAC平台应用，为机制研究提供多维证据链。

【RESULTS】核心发现包括：1）GATA4/6与TRPS1构成调控上皮表型转换的分子支点；2）GPRC5B是受该支点调控的关键效应分子；3）GPRC5B过表达足以在OOAC中诱发HGD样病变。

【CONCLUSION】强调GATA-GPRC5B轴不仅是BE恶性转化的生物标志物，更是潜在干预靶点。该研究发表于《Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology》，为理解EAC发病机制和开发早期诊断方法提供了重要理论依据。