长效IL-7类似物NT-I7治疗高级别胶质瘤放化疗后严重淋巴细胞减少症的I期临床研究：安全性与免疫重建效应

针对高级别胶质瘤(HGG)患者放化疗后严重治疗相关淋巴细胞减少(TRL)这一临床难题，美国多中心团队开展NT-I7(长效IL-7类似物)的I期剂量递增研究。结果显示单次肌注NT-I7可使83%患者淋巴细胞计数倍增，42%患者CD4+ T细胞倍增，且糖皮质激素不影响疗效。该研究为改善HGG患者免疫抑制状态提供了新策略，论文发表于《Neuro-Oncology Advances》。

　　

高级别胶质瘤(HGG)作为成人最常见的恶性脑肿瘤，其治疗面临三重困境：血脑屏障阻碍药物递送、肿瘤微环境免疫抑制，以及放化疗导致的严重治疗相关淋巴细胞减少(TRL)。尤其令人担忧的是，约40%患者在标准放化疗后会出现持续性严重淋巴细胞减少（CD4⁺
T细胞<300个/mm³
），这与生存期缩短和免疫治疗反应差显著相关。更棘手的是，临床常用的糖皮质激素治疗会进一步加重免疫抑制，形成恶性循环。面对这一临床难题，由Mayo Clinic的Jian L. Campian领衔的多中心团队开展了一项开创性研究，探索长效IL-7类似物NT-I7能否安全有效地重建HGG患者的免疫功能。

研究团队采用多中心I期临床试验设计，纳入12例接受标准放化疗后出现严重TRL的HGG患者（中位CD4⁺
计数161个/mm³
）。关键技术包括：1）采用改良3+3剂量递增方案测试60μg/kg和360μg/kg两个剂量；2）根据糖皮质激素用量分层（≤0.75 mg/d或≥4 mg/d）；3）通过流式细胞术动态监测淋巴细胞亚群；4）Ki67染色评估细胞增殖；5）多重 cytokine检测分析细胞因子谱。所有患者在接受放化疗后第6周单次肌注NT-I7，并延迟辅助替莫唑胺治疗以观察药物效应。

【安全性评估】NT-I7表现出良好的耐受性，12例患者中仅1例出现3级斑丘疹（自限性）。最高预设剂量720μg/kg因研究提前终止未测试。

【淋巴细胞重建】83%（10/12）患者实现绝对淋巴细胞计数(ALC)倍增，42%（5/12）实现CD4⁺
T细胞倍增。值得注意的是，糖皮质激素使用组（≥4 mg/d）与低剂量组（≤0.75 mg/d）的淋巴细胞增幅无显著差异（p>0.05），提示NT-I7的免疫重建作用不受激素影响。

【免疫机制解析】Ki67检测显示NT-I7给药后1周，CD4⁺
和CD8⁺
T细胞的增殖标志物Ki67表达显著增加（p<0.005）。流式分析发现CD8⁺
T细胞在6周达峰值扩增（p<0.05），CD56^bright
NK细胞也显著增加，而CD56^dim
亚群变化不明显。T细胞亚群分析显示中央记忆型、效应记忆型和终末效应型CD8⁺
T细胞均同步扩增。

【临床转化意义】这项研究首次证实NT-I7可安全有效地逆转HGG患者的严重TRL，其独特优势在于：1）长效特性（单次给药维持6周效应）；2）突破血脑屏障限制（通过外周免疫重建发挥作用）；3）与糖皮质激素无显著相互作用。这些发现为后续联合免疫检查点抑制剂（如PD-1抗体）或CAR-T治疗奠定了理论基础。目前NT-I7联合pembrolizumab治疗复发胶质母细胞瘤的临床试验（NCT05465954）已启动。

讨论部分指出，该研究受COVID-19疫情影响存在样本量小、随访数据不全等局限，但为TRL的临床管理提供了新范式。未来需探索NT-I7在放疗前预防性应用的可行性，以及其与各类免疫治疗的协同机制。研究者特别强调，NT-I7诱导的CD8⁺
T细胞和NK细胞扩增可能重塑"冷肿瘤"微环境，这为克服HGG的免疫治疗抵抗提供了新思路。