肌萎缩侧索硬化症中脑电图跨频耦合与大脑结构改变的关联研究

本研究针对肌萎缩侧索硬化症（ALS）患者皮层功能障碍检测难题，通过脑电图（EEG）相位-振幅耦合（PAC）与多模态磁共振成像（MRI）技术，首次揭示了患者优势半球θ-γ频段耦合特异性减弱现象。研究发现θ-γ PAC改变与认知评分相关，且诊断准确性优于扩散MRI（AUC=0.858），为ALS早期皮层功能评估提供了高灵敏度生物标志物。

　　

肌萎缩侧索硬化症（ALS）是一种致命的神经退行性疾病，诊断依赖于同时发现大脑皮层和脊髓运动神经元的退化。然而，皮层功能障碍的检测始终面临重大挑战——外周症状常常掩盖上运动神经元（UMN）体征，且现有工具如经颅磁刺激（TMS）在疾病进展中适用性受限，MRI在诊断时多数未见显著改变。这种困境导致诊断平均延迟1年，而随着新治疗方案的涌现，开发能早期识别皮层功能障碍的生物标志物变得尤为迫切。

法国索邦大学等机构的研究团队在《Brain Communications》发表了一项突破性研究。他们创新性地将脑电图跨频耦合分析与多模态MRI结合，发现ALS患者优势半球感觉运动皮层的θ-γ相位-振幅耦合（PAC）特异性减弱，这种改变与认知功能障碍显著相关。更引人注目的是，θ-γ PAC的诊断准确性（AUC 0.858）远超传统扩散MRI指标，为ALS皮层功能评估提供了高灵敏度工具。

研究采用三项核心技术：1）74导联静息态EEG记录与独立成分分析去噪，重点分析C3/C4电极覆盖的感觉运动区；2）调制指数法计算θ(4-8Hz)-γ(30-60Hz)、α(8-13Hz)-γ、β(13-30Hz)-γ三组频段PAC；3）3T MRI获取T1加权像测量皮层厚度，高角度分辨率扩散成像（HARDI）追踪皮质脊髓束，分析各向异性分数（FA）、轴向扩散系数（AD）和径向扩散系数（RD）。

特异性θ-γ PAC改变在优势感觉运动皮层
功率谱分析显示各组间θ、α、β、γ频段功率无差异，排除功率变化对PAC的干扰。PAC分析揭示对照组存在天然的利手相关不对称性——优势半球θ-γ耦合强于非优势侧，而ALS组这种不对称性显著减弱（P<0.0001），源于优势侧θ-γ PAC降低（效应量d=1.13）。α-γ和β-γ耦合则无组间差异，表明θ-γ PAC改变具有特异性。

优势半球的结构重组
皮层厚度测量显示两组均存在利手相关不对称性（P<0.0001），但ALS组不对称程度减弱（P=0.07）。扩散MRI发现更微妙的变化：在皮质脊髓束最尾端（脑干水平），ALS组优势半球FA高于对照组（P<0.05），AD在脑脚水平降低（P<0.05），导致原本显著的半球不对称性（对照组脑干水平FA差异d=0.59）在ALS组消失（d=0.07）。这种FA升高可能反映早期代偿性轴突密度增加或神经胶质增生。

临床关联与诊断价值
早期缓慢进展患者表现出最显著的PAC不对称性（d=1.16）。值得注意的是，θ-γ PAC降低与认知评分改变显著相关（χ²
=4.69, P<0.05），尤其见于ECAS评分<105的患者。受试者工作特征（ROC）分析显示，θ-γ PAC单独区分患者的准确率达85.8%，与AD联合时提升至92.6%，显著优于传统DTI指标（FA的AUC仅0.609）。

这项研究首次建立ALS皮层功能与结构的完整关联图谱：θ-γ PAC反映皮层兴奋/抑制失衡的功能性改变，扩散指标提示白质微结构重组，二者虽无直接相关性，但均指向优势半球的特异性脆弱。研究突破性地证明，简单EEG蒙太奇获取的θ-γ PAC指标，其诊断敏感性超越复杂MRI技术，为临床实践提供实用工具。未来在更大队列及家族性ALS中的验证，将进一步完善这一生物标志物的应用价值。