外周血循环肿瘤DNA动态监测预测肝细胞癌免疫靶向治疗疗效的临床研究

本研究针对肝细胞癌(HCC)免疫靶向治疗缺乏有效疗效预测标志物的临床难题，通过追踪28例患者治疗前后循环肿瘤DNA(ctDNA)变异等位基因频率(VAFmean )变化，发现VAFmean 下降与更长无进展生存期显著相关，其预测客观缓解(PR/CR)的敏感性和特异性(1.0/0.8125)优于传统标志物甲胎蛋白(AFP)，为HCC精准治疗提供了新型液体活检监测策略。

　　

肝细胞癌（HCC）作为全球癌症相关死亡的第三大杀手，在中国东南沿海地区尤为高发。尽管免疫检查点抑制剂(ICIs)联合疗法为晚期HCC患者带来了新希望，但总体缓解率(ORR)仍徘徊在30%左右，且缺乏可靠的疗效预测标志物。传统组织活检的创伤性和时空局限性，与动态监测治疗反应的需求形成尖锐矛盾。在此背景下，复旦大学附属中山医院厦门医院的研究团队创新性地将液体活检技术引入HCC治疗监测领域，其研究成果发表在《Clinics and Research in Hepatology and Gastroenterology》上，为破解这一临床困境提供了新思路。

研究团队采用下一代测序(NGS)技术，对28例接受免疫靶向治疗的不可切除HCC患者进行纵向ctDNA分析。所有患者均来自福建地区这一HCC高发区域，在基线期和两个治疗周期后分别采集血浆样本，通过检测134个单核苷酸变异、1个插入缺失突变和5个拷贝数变异，构建了动态突变谱。关键发现显示，治疗过程中VAF_mean
的下降幅度与临床结局显著相关。

【Abstract】
研究证实ctDNA动态监测可实时反映HCC治疗响应。基线突变特征虽与疗效无关，但治疗诱导的VAF_mean
变化具有卓越预测价值，其识别治疗应答者(PR/CR)的能力远超传统血清AFP指标。

【Introduction】
福建地区因乙肝病毒感染率高和特殊生活习惯导致HCC疾病负担沉重。尽管atezolizumab-bevacizumab等联合方案获批一线治疗，但仍有70%患者无法获益。ctDNA作为肿瘤特异性cfDNA片段，能克服组织活检的时空局限性，但其在HCC免疫治疗中的预测价值尚不明确。

【Methods】
入组患者均接受标准免疫靶向方案，采用NGS检测ctDNA突变谱，重点分析VAF动态变化与RECIST标准评估的疗效相关性。统计学方法包括Cox回归和ROC曲线分析。

【Results】
• VAF_mean
降低患者中位PFS显著延长（未达到 vs 5.3个月，p<0.001）
• VAF_mean
预测ORR的AUC达0.906，优于AFP的0.692
• 基线突变谱与治疗反应无统计学关联

【Discussion】
该研究首次在福建高发区HCC人群中验证ctDNA动态监测的临床价值。VAF_mean
作为"分子应答"指标，能较影像学提前4-8周预测治疗失败，为调整治疗方案赢得时间窗口。值得注意的是，Child-Pugh分级和病毒性肝炎状态不影响ctDNA预测效能，提示该标志物具有广泛适用性。

【Conclusions】
研究确立了ctDNA动力学作为HCC免疫治疗疗效预测标志物的临床潜力，为实施个体化治疗决策提供了重要依据。未来需扩大样本验证VAF_mean
阈值，并探索其与肿瘤突变负荷(TMB)的协同预测价值。