基于机器学习和结构活性关系的ERK2/HDAC双靶点抑制剂计算设计框架及其在癌症治疗中的应用

本研究针对Ras-Raf-MEK-ERK/MAPK信号通路过度激活导致的癌症治疗困境，通过整合ML-QSAR、3D-QSAR建模、分子对接和分子动力学模拟等计算技术，开发了新型ERK2抑制剂及ERK2/HDAC双靶点抑制剂。研究成功设计出吡啶酮和吡唑吡咯两类先导化合物，其中LCA155展现出稳定结合特性，为克服现有抑制剂耐药性提供了新策略。

　　

在癌症治疗领域，Ras-Raf-MEK-ERK/MAPK信号通路犹如细胞内的"信息高速公路"，其过度激活会导致细胞增殖失控。作为该通路的终末效应器，ERK2（细胞外信号调节激酶2）已成为重要靶点。然而现有ERK2抑制剂面临三重挑战：安全性问题如同悬顶之剑，疗效不足似隔靴搔痒，耐药性产生更让治疗陷入僵局。这促使科学家们寻求更精准的"分子手术刀"——既能切断异常信号传导，又避免伤及正常细胞。

塞尔维亚贝尔格莱德大学药学院的研究团队在《Computational Biology and Chemistry》发表创新研究，构建了融合机器学习与结构生物学的计算框架。他们采用ML-QSAR（机器学习-定量构效关系）和3D-QSAR双模型并行策略，结合分子对接和分子动力学模拟，从分子水平揭示ERK2抑制的关键结构特征。研究不仅设计了新型吡啶酮和吡唑吡咯类抑制剂，更开创性地开发出ERK2/HDAC（组蛋白去乙酰化酶）双靶点抑制剂，为癌症治疗提供了"一箭双雕"的新思路。

关键技术包括：1) 基于Mordred和MACCS描述符的ML-QSAR建模；2) 采用GRIND变量的3D-QSAR分析；3) 使用Gold.PLP.Fitness评分系统的分子对接验证；4) 对先导化合物进行分子动力学稳定性评估；5) 整合ADMET（吸收、分布、代谢、排泄和毒性）特性的片段化药物设计(FBDD)。

Selection of the best bioactive conformations
通过重结晶配体验证对接协议，41B（CHEMBL3409588）等参照分子与ERK2结合位点的RMSD值证实了方法的可靠性，为后续虚拟筛选奠定基础。

Mechanistic interpretation of ExtraTreesRegressor/Mordred model
发现六元环数量(n6HRing)与pKi值呈线性正相关，3D-QSAR变量var28/266/319均指向环状结构的重要性。碳原子电子状态描述符SsssCH则揭示了疏水相互作用的关键作用。

Mechanistic interpretation of LGBMRegressor/MACCS model
氮原子微环境对活性影响显著，MACCS_25描述符显示三氮共碳结构（如胍基）能增强结合，与PEOE_VSA12描述符的静电势分析相互印证。

Summary of the Study Results
吡啶酮衍生物LCA155形成3/5关键相互作用，分子动力学证实其结合稳定性；而吡唑吡咯类LCA180通过独特的"分子胶"机制同时靶向ERK2和HDAC。

CONCLUSION
该研究建立了可扩展的计算框架，首次实现ERK2/HDAC双靶点抑制剂的理性设计。LCA系列化合物突破单靶点局限，通过表观遗传调控与信号通路阻断的协同作用，为克服耐药性提供新范式。

这项来自巴尔干半岛的突破性工作，不仅为癌症靶向治疗添加了新武器库，其"计算先行-实验验证"的研究范式更将成为计算机辅助药物设计的典范。正如研究者所言，这种多学科融合的策略"为未来抗癌药物开发铺设了高速公路"。