综述：激素受体阳性/HER2阴性转移性乳腺癌的演变格局（EVOLVE）：意大利德尔菲共识报告

这篇综述聚焦HR+/HER2-转移性乳腺癌（mBC）治疗中的临床"灰色地带"，通过德尔菲共识法整合50位意大利肿瘤专家的意见，形成16项声明，涵盖CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）耐药机制、PIK3CA/ESR1等生物标志物检测策略及治疗决策路径，为指南未覆盖的争议问题提供循证依据。

　　

激素受体阳性/HER2阴性转移性乳腺癌的演变格局

背景
激素受体阳性（HR+）、人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）乳腺癌占新发病例的65-75%，尽管诊疗进步显著，仍有部分患者发展为转移性疾病。随着CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗（ET）成为一线标准，以及PI3K/AKT抑制剂、PARP抑制剂等靶向药物的涌现，治疗决策面临新的挑战——尤其是国际指南尚未覆盖的"灰色地带"。

方法
由16位国际乳腺癌专家组成的执行委员会和科学委员会拟定16项声明，涉及三大主题：CDK4/6i与ET的耐药性定义、生物标志物检测策略、治疗路径优化。2024年5-6月期间，50名意大利肿瘤学家通过改良德尔菲法投票，共识阈值设为≥66.6%同意率。

关键共识与讨论

1. 耐药性定义的革新
   原发性内分泌耐药被重新界定：早期乳腺癌患者在辅助CDK4/6i治疗期间或完成治疗后12个月内复发；转移性患者则在ET+CDK4/6i治疗6个月内进展。这一调整反映了CDK4/6i临床应用对传统耐药概念的冲击。值得注意的是，ESR1突变作为获得性耐药标志被纳入定义体系，其动态监测需通过循环肿瘤DNA（ctDNA）实现。

2. 生物标志物检测的精准路线
   专家组强烈推荐采用新一代测序（NGS）技术全面评估PIK3CA/AKT/PTEN通路变异、BRCA突变和ESR1状态。其中PIK3CA检测可基于原发或转移灶组织样本，但液体活检阴性时需补充组织检测以避免假阴性。对于HER2-low患者，强调对既往HER2-null样本复检的必要性，以捕捉靶向抗体偶联药物（ADC）的治疗机会。

3. 治疗路径的争议与平衡
   • 一线策略：CDK4/6i+ET仍是内脏危象患者的首选，但RIGHT Choice试验提示其疗效可比拟化疗且毒性更低。药物选择需权衡临床获益（如ribociclib和abemaciclib的OS优势）、毒性谱和国家可及性。
   • 后CDK4/6i时代：PI3K/AKT抑制剂与elacestrant的序贯尚无定论，需综合分子特征和临床获益预期。对于原发性耐药患者（进展<6个月），化疗优先于ET的共识度达87.6%，但部分专家主张结合肿瘤负荷个体化决策。
   • ADC的崛起：Trastuzumab deruxtecan在HER2-low经治患者中展现明确生存优势，但间质性肺病风险要求谨慎患者筛选。

前沿动态与未解难题
DESTINY-Breast06试验新近提出的HER2-ultralow概念未被纳入本次共识，但预示未来治疗格局的进一步细分。此外，SERENA-6试验关于CDK4/6i跨线治疗的探索性数据，可能重塑耐药后的治疗范式。

结论
这份共识通过量化专家意见，为HR+/HER2- mBC的临床决策提供了循证框架，特别关注生物标志物驱动的精准治疗和序贯策略优化。随着SERENA-6、EMBER-3等新数据的涌现，动态更新将成为必然。