综述：多倍体巨癌细胞：形成机制、信号通路及治疗策略

这篇综述系统阐述了多倍体巨癌细胞（PGCCs）在肿瘤异质性、治疗抵抗和癌症进展中的关键作用，重点解析了其通过内复制、细胞融合等机制形成的分子基础（涉及GCM1/syncytin-1、PI3K/AKT等通路），并探讨了表观遗传药物（如阿扎胞苷）和miRNA调控等靶向治疗策略，为改善预后不良癌症患者的治疗提供了新视角。

　　

多倍体巨癌细胞：形成机制、信号通路及治疗策略

Abstract
多倍体巨癌细胞（PGCCs）以核增大、治疗抵抗和肿瘤关联为特征，通过内复制和细胞融合等机制形成，是肿瘤异质性的重要来源。这类细胞表现出染色体不稳定性和非整倍体，与多种癌症不良预后相关。其关键特性包括通过无丝分裂产生子代细胞、表达癌症干细胞标志物（如CD44/CD133），并涉及细胞融合（GCM1/syncytin-1）、细胞周期调控、应激反应和EMT等信号通路。当前靶向策略包括阿扎胞苷、地西他滨等表观遗传药物，以及联合治疗中DNMT抑制剂的应用。此外，microRNAs（miRNAs）通过调控基因表达影响PGCCs的细胞周期和凋亡，成为潜在治疗靶点。

Introduction
PGCCs的核心特征是核体积增大（可达正常细胞的10-20倍）和>4N DNA含量，常见于肝癌、骨肉瘤等实体瘤。其形成受辐射、化疗等应激因素触发，通过内复制、细胞吞噬等多种途径产生。临床数据显示，90%实体瘤和75%血液肿瘤存在PGCCs相关的染色体异常，与转移和耐药性密切相关。形态学上，PGCCs可为多核或单核，其发育经历起始（应激诱导内复制）、自我更新（通过内有丝分裂）、终止（出芽分裂产生子代）和基因组稳定四个阶段。

Signaling pathways in polyploid giant cancer cells
PGCCs的生物学行为受多条信号通路调控：

1. 细胞融合通路：GCM1/syncytin-1介导的膜融合促进多核化；
2. 细胞周期调控：p53通路失活导致内复制周期异常；
3. PI3K/AKT/mTOR通路：增强生存信号和化疗抵抗；
4. EMT通路：加速转移潜能。

Therapeutic strategies targeting PGCCs
唑来膦酸（ZA）可显著减少膀胱癌PGCCs数量，而顺铂则促进其富集。表观遗传药物如阿扎胞苷通过逆转DNA甲基化恢复化疗敏感性。联合靶向PI3K/AKT和DNMT的疗法显示出协同效应。

MicroRNAs调控网络
miRNAs（如miR-22/miR-128）通过结合mRNA调控PGCCs关键通路：

• 合成：RNA聚合酶II转录生成pri-miRNA，经Drosha/DGCR8复合体加工为pre-miRNA；
• 功能：动态结合靶基因（如CDK6或BCL2），在亚细胞定位和应激条件下呈现差异调控。

Conclusion
靶向PGCCs形成通路（如syncytin-1介导的融合）和代谢重编程（Warburg效应）是突破治疗瓶颈的新方向。未来需结合单细胞测序和类器官模型，解析PGCCs时空异质性，开发精准联合策略。