综述：非经典离子型谷氨酸受体的跨突触功能在神经环路构建与可塑性中的作用

这篇综述深入探讨了非经典离子型谷氨酸受体（iGluRs）中红藻氨酸受体（GluKs）和δ受体（GluDs）家族在神经突触形成、特异性及可塑性中的跨突触组织功能，揭示了其通过非离子型信号机制调控兴奋性与抑制性突触连接的分子机制，并展望了基于其相互作用网络开发神经疾病治疗策略的前景。

　　

引言

离子型谷氨酸受体（iGluRs）是哺乳动物中枢神经系统兴奋性突触传递的核心介质，分为AMPA、NMDA、GluK和GluD四个亚家族。传统观点认为iGluRs通过离子通道开放介导快速信号传递，但近年研究发现，GluKs和GluDs作为“非经典”成员，更多通过跨突触粘附和非离子型机制参与突触形成与调控。这些受体在特定发育阶段或脑区表达，其功能异常与自闭症（ASD）、智力障碍（ID）等神经精神疾病密切相关。

红藻氨酸受体：从突触捕获到环路构建

GluKs（GluK1-5）不仅介导癫痫等病理状态下的离子型反应，还通过G蛋白偶联的代谢型机制调控神经元兴奋性。最新研究揭示了其通过C1ql蛋白与神经配体（Nrxn3^SS25b+
）形成跨突触复合物的功能。例如，在小脑爬行纤维-浦肯野细胞（CF-PC）突触中，GluK4与C1ql1的相互作用对突触完整性至关重要，缺失会导致50%的突触丢失和小脑长时程抑制（LTD）缺陷。值得注意的是，GluK4的N端结构域（NTD）单独即可挽救突触缺失，表明其作用不依赖离子通道活性，而纯属粘附性质。

GluD受体：无直接离子通道活性的多面手

GluD1/2是iGluRs中的异类——虽具有谷氨酸受体结构，却对谷氨酸无响应，仅结合甘氨酸和_d
-丝氨酸。进化分析显示其离子通道功能已退化，主要依赖Cbln蛋白与Nrxn^SS4+
的跨突触桥接发挥作用。GluD2在小脑平行纤维-浦肯野细胞（PF-PC）突触中通过Cbln1维持突触形成，而发育早期CF-PC突触同样依赖此通路，后期则切换为C1ql1/GluK4主导，揭示了“默认通路”到“特化通路”的发育转换。

GluD1：iGluR家族中的GABA受体

突破性研究发现GluD1竟是GABA受体！通过电压钳荧光技术和X射线晶体学，研究者解析了GluD1配体结合域（LBD）与GABA的复合结构，证实其进化上保守的GABA结合特性。在CA1锥体神经元远端树突，GluD1通过Cbln4与生长抑素能中间神经元形成抑制性突触，高频刺激（HFS）可诱导GluD1依赖的抑制性突触长时程增强（iLTP），此过程需GABA结合及胞内C端信号，挑战了“抑制性可塑性仅由兴奋性活动驱动”的传统认知。

治疗前景：从分子机制到合成组织剂

基于GluD-Cbln-Nrxn相互作用网络的合成分子CPTX在小脑共济失调和阿尔茨海默病模型中展现出突触修复潜力。该分子融合Cbln1的突触前分化能力与神经 pentraxin 的AMPA受体聚集功能，为神经损伤和退行性疾病提供了新干预策略。未来需进一步解析GABA_A
受体的跨突触伙伴，以开发靶向抑制性环路的重建工具。

结论

GluKs和GluDs重新定义了iGluRs的功能边界——从离子通道到突触组织者，甚至跨界调控抑制性传递。这些发现不仅揭示了神经环路构建的分子密码，更为理解突触兴奋/抑制平衡失调相关疾病开辟了新视角。