基于LiClO4 /尿素低共熔溶剂的绿色高效合成：4-芳亚甲基-2-苯基-5(4H)-恶唑酮的可持续制备新策略

研究人员针对传统有机合成中高毒性溶剂和催化剂问题，开发了由LiClO4 /尿素构成的低共熔溶剂(DES)体系，实现了4-芳亚甲基-2-苯基-5(4H)-恶唑酮的高效绿色合成。该体系在60°C下50分钟内获得97%收率，可循环使用5次，为药物分子合成提供了环境友好、操作简便的新方案。

　　

在传统有机合成领域，剧毒有机溶剂和重金属催化剂的使用始终是绿色化学亟待解决的难题。尤其对于恶唑酮类化合物——这类含有氮氧杂环的重要药效团，其合成通常需要强酸催化剂或高温条件，不仅产生大量废弃物，还限制了对酸碱敏感基团的兼容性。近年来，低共熔溶剂(DES)因其可生物降解、低毒和可设计的特性，成为替代传统溶剂的新星，但现有DES体系在催化活性和循环稳定性方面仍存在局限。

针对这一挑战，研究人员开发了一种创新性的DES系统，将锂高氯酸盐(LiClO₄
)作为氢键受体(HBA)与尿素(氢键供体HBD)以1:5摩尔比结合。该体系在60°C下仅需50分钟即可高效催化苯甲醛与马尿酸缩合，获得97%收率的4-苯亚甲基-2-苯基-5(4H)-恶唑酮产物。通过核磁共振(¹
H/¹³
C NMR)和差示扫描量热法(DSC)证实，尿素NH₂
质子信号位移至δ 5.52-5.73 ppm，且体系玻璃化转变温度(T_g
)低至-40.88°C，表明形成了稳定的氢键网络。傅里叶变换红外光谱(FTIR)显示，尿素C=O键从1666 cm^-1
发生位移，ClO₄
^-
特征峰出现在1093 cm^-1
，证实了Li⁺
与尿素的配位作用。

材料与方法
研究采用熔点测定、薄层色谱(TLC)监控反应，通过对比14种不同DES体系（包括胆碱氯化物-ZnCl₂
、SnCl₂
等酸性DES），确定LiClO₄
/urea组合最优。底物拓展实验涵盖含吸电子基(-NO₂
)和供电子基(-OCH₃
)的芳香醛及噻吩-2-甲醛等杂环醛类。

结果与讨论
底物适用性研究表明，对硝基苯甲醛反应速率最快（40分钟，97%收率），而邻位取代基因位阻效应使收率降低15-20%。值得注意的是，该DES可循环使用5次而不明显失活，每次仅需乙醚萃取即可再生。与传统方法对比，本方案无需Pd(OAc)₂
等贵金属催化剂，反应时间从文献报道的180分钟（Al₂
O₃
/CHCl₃
体系）缩短至50分钟。

结论
这项工作开创性地将LiClO₄
引入DES体系，其强路易斯酸性显著提升了催化效率。相较于离子液体[bmim][PF₆
]等溶剂，该DES原料成本降低80%且生物毒性显著下降。研究为恶唑酮类抗感染、抗肿瘤药物的绿色合成提供了新范式，其"一锅法"操作和克级放大可行性（10 mmol规模收率保持97%）展现出工业化应用潜力，完美诠释了绿色化学的原子经济性和过程强化原则。论文发表于《Current Research in Green and Sustainable Chemistry》，为可持续制药工艺开发树立了新标杆。