综述：KRAS-G12D抑制剂在胰腺癌中的构效关系研究

这篇综述系统阐述了靶向KRAS-G12D突变的小分子抑制剂在胰腺导管腺癌（PDAC）治疗中的最新进展，重点解析了吡啶并[4,3-d]嘧啶、喹唑啉和噻吩并[2,3-d]嘧啶三类支架化合物的构效关系（SAR），揭示了其通过阻断SWII口袋与Asp12等关键残基相互作用抑制KRAS信号通路的机制。文章还探讨了克服KRAS"不可成药性"的计算设计策略（如分子对接/MD模拟）及临床候选药物（如MRTX1133、ERAS-5024）的转化潜力，为开发针对PDAC（突变率>90%）的精准疗法提供了重要参考。

　　

KRAS-G12D抑制剂：攻克胰腺癌的分子钥匙

胰腺导管腺癌（PDAC）作为最致命的消化道恶性肿瘤之一，其治疗困境与KRAS基因高频突变（>90%）密切相关。其中G12D突变（甘氨酸12→天冬氨酸）占比高达45%，通过锁定KRAS蛋白于GTP结合活性态，持续激活下游PI3K-AKT和RAF-ERK信号通路，驱动肿瘤发生。尽管KRAS长期被视为"不可成药"靶点，近年来针对其变构口袋的突破性发现，特别是SWII区域与Asp12形成的独特结合腔，为小分子抑制剂设计开辟了新途径。

结构优化的三重奏
三类核心支架化合物展现出显著抑制活性：

1. 吡啶并[4,3-d]嘧啶衍生物MRTX1133以0.2 pM的惊人亲和力结合KRAS-G12D，其C7位萘环8-乙炔基精准嵌入由Val9/Phe78构成的疏水腔，而C2位氟代吡咯烷通过离子键与Glu62相互作用，实现pERK抑制IC₅₀
   达2 nM。
2. 喹唑啉类ERAS-5024通过氰基与Glu63主链NH形成氢键，将细胞活性提升至单数纳摩尔级，在AsPC-1异种移植模型中实现77%肿瘤消退。
3. 噻吩并[2,3-d]嘧啶衍生物KD-8的2-甲氧基-4-氯苯环显著提升选择性指数（3.7倍），其NH与Asp12的氢键作用经分子对接验证。

智能药物设计革命
计算生物学正重塑抑制剂开发范式：

• 共价抑制剂KD2通过丙烯酰胺弹头靶向His95，获得-8.4 kcal/mol对接评分
• PROTAC技术通过泛素化降解突变KRAS，克服传统抑制剂的耐药瓶颈
• 机器学习算法分析3,000+个结合构象，优化DBD15-21-22的苯并噻二嗪支架与Gly10/Asp12的相互作用

临床转化的挑战与希望
虽然MRTX1133已进入I期临床试验，但KRAS抑制仍面临GTP胞内高浓度（毫摩尔级）的竞争性抑制难题。联合靶向策略如SHP2抑制剂阻断上游激活、PD-1/PD-L1抑制剂改善免疫微环境，可能成为突破治疗瓶颈的关键。随着冷冻电镜和AI辅助设计技术的发展，针对"不可成药"靶点的药物开发正在改写胰腺癌的治疗格局。