综述：赖氨酸特异性去甲基化酶1（LSD1）在癌症代谢中的表观遗传作用

（推荐语）本综述系统阐释了表观遗传调控因子LSD1通过调控葡萄糖、谷氨酰胺（Gln）和脂肪酸（FA）代谢通路，促进肿瘤生长、转移及免疫逃逸的分子机制，为开发靶向LSD1的代谢干预策略（如抑制剂ORY-1001）治疗急性髓系白血病（AML）和小细胞肺癌（SCLC）等恶性肿瘤提供了新视角。

　　

Abstract
赖氨酸特异性去甲基化酶1（LSD1）作为首个被发现的组蛋白去甲基化酶，在肿瘤发生发展中具有双重调控作用：既能通过表观遗传修饰（如H3K4me2去甲基化）抑制骨髓分化促进AML进展，又能通过上调MHC-I增强SCLC免疫原性。其过度表达与胃癌、乳腺癌等实体瘤的Wnt/β-catenin通路激活和不良预后显著相关。

Structural characteristics and functional implications of LSD1
LSD1通过氨基氧化酶样结构域与黄素腺嘌呤二核苷酸（FAD）结合，特异性催化组蛋白H3第4位（H3K4me1/2）和第9位（H3K9me1/2）赖氨酸残基的去甲基化。这种动态修饰打破了"组蛋白甲基化不可逆"的传统认知，为表观遗传干预提供了靶点。

Advances in LSD1 inhibitors and degraders at clinical stage
基于反式环丙胺（TCP）的不可逆抑制剂（如ORY-1001）通过共价结合FAD发挥抗肿瘤作用，但存在脱靶风险。新一代可逆抑制剂INCB 059872和蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）技术正尝试解决选择性难题。

Glucose metabolism
在Warburg效应中，LSD1通过稳定缺氧诱导因子1α（HIF-1α）促进糖酵解关键酶HK2和LDHA的表达。胰腺导管腺癌（PDAC）中，LSD1缺失导致三羧酸循环（TCA）中间产物α-酮戊二酸（α-KG）积累，抑制肿瘤生长。

Glutamine metabolism
LSD1通过H3K4me2去甲基化激活谷氨酰胺酶（GLS1）表达，促进Gln分解为α-KG进入TCA循环。在结直肠癌（CRC）中，脂肪细胞来源的Gln通过LSD1/mTOR轴诱导5-氟尿嘧啶（5-FU）耐药。

Fatty acid metabolism
LSD1敲除显著抑制3T3-L1前脂肪细胞分化。在前列腺癌中，LSD1通过去甲基化转录因子SREBP1增强脂肪酸合成酶（FASN）表达，促进脂质蓄积和转移。

Effects of metabolites on epigenetics
代谢物通过"表观遗传感受器"机制反馈调控LSD1活性：α-KG作为辅因子增强去甲基化效率，而琥珀酸则竞争性抑制其功能，形成代谢-表观遗传调控环路。

Concluding remarks
靶向LSD1的代谢干预策略需结合肿瘤类型特异性：在AML中阻断干细胞分化，在SCLC中联合PD-1抑制剂增强免疫应答，在实体瘤中协同抑制Wnt和Notch通路。未来需开发组织特异性递送系统以降低TCP类药物的神经毒性。