综述：工程化非经典氨基酸基水凝胶在生物医学中的应用

这篇综述系统阐述了工程化非经典氨基酸（ncAAs）在构建功能性短肽水凝胶中的创新应用，重点探讨了卤代氨基酸、β-氨基酸及其高级同系物对水凝胶理化性质（如酶稳定性、机械强度）的调控机制，及其在组织工程、药物递送和3D生物打印等生物医学领域的潜力。

　　

短肽水凝胶：从非经典氨基酸到生物医学革命

Abstract
整合卤代氨基酸、β-氨基酸等非经典氨基酸（ncAAs）显著拓展了蛋白质的结构与功能多样性。这些通过化学或生物催化合成的ncAAs被嵌入短肽序列后，不仅提升了生物利用度和稳定性，更成为构建智能水凝胶的关键元件。ncAAs通过调控肽链间相互作用和网络形成，赋予水凝胶独特的理化特性，为生物医学应用开辟新途径。

Introduction
分子自组装是自然界中磷脂双分子层、DNA双螺旋等复杂结构形成的基础。短肽凭借其序列依赖的构象偏好性，可自组织成微管、纤维等多维功能架构。肽基水凝胶因其三维交联网络能容纳千倍于自身重量的水，成为模拟细胞外基质（ECM）的理想材料。然而，传统α-氨基酸（cAAs）构建的水凝胶存在酶稳定性差、机械强度不足等缺陷，而ncAAs的引入通过骨架修饰和侧链工程有效解决了这些问题。

短肽水凝胶衍生自脱氢氨基酸
脱氢氨基酸的C_α
-C_β
双键强制平面构象，赋予肽链刚性。这种结构特性促进β-折叠形成，如抗生素tentoxin中的脱氢苯丙氨酸能增强水凝胶的耐酶解性，使其在伤口敷料中表现优异。

短肽水凝胶衍生自β-氨基酸
β-氨基酸较α-氨基酸多一个亚甲基单元，可分为线性β²
/β³
类似物和环状单体。β-肽倾向形成3₁₄
-螺旋，其水凝胶在pH响应性药物控释系统中展现出自修复特性，归因于酰胺键的定向氢键网络。

短肽水凝胶衍生自γ-氨基酸
γ-氨基酸的双重同系化骨架增加扭转自由度，易形成螺旋和反向转角。含γ-氨基丁酸的肽水凝胶表现出温度依赖的溶胶-凝胶转变，适用于可注射型神经再生支架。

短肽水凝胶衍生自δ-氨基酸
尽管δ-氨基酸因合成难度研究较少，但其三亚甲基骨架可稳定π-π堆积作用。近期研究发现，δ-氨基己酸修饰的肽能自组装成纳米管，用于靶向递送抗癌药物。

短肽水凝胶衍生自氟化氨基酸
氟原子的强疏水性和电子效应显著改变肽组装行为。三氟亮氨酸修饰的水凝胶表面能降低，可防止植入物生物膜形成，同时维持高达10⁵
Pa的储能模量。

Concluding remarks
ncAAs通过精准调控肽的二级结构和分子间作用力，推动水凝胶向功能化、智能化发展。未来需解决规模化生产和体内代谢评估等挑战，以加速其临床转化。

CRediT贡献声明
Salil Pophali与Vidit Shrivastava共同完成初稿撰写与数据分析，Rajkumar Misra参与概念设计与修订，Rahul Jain负责项目统筹与资金支持。