TRIM24通过FUS介导的糖皮质激素受体相分离促进T细胞淋巴瘤进展及糖皮质激素耐药

本研究针对T细胞淋巴瘤(TCL)中糖皮质激素(GC)耐药这一临床难题，揭示了TRIM24通过促进FUS与糖皮质激素受体(GR)的液-液相分离(LLPS)，形成"双重检查"机制抑制GR转录活性的新机制。浙江大学团队通过整合RNA-seq、CUT&Tag染色质分析和蛋白质组学技术，证实靶向TRIM24可恢复GR功能并克服GC耐药，为TCL治疗提供了新策略。

　　

T细胞淋巴瘤(TCL)作为侵袭性恶性肿瘤，其治疗长期依赖CHOP化疗方案（环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松），但5年生存率仅30%-40%。尽管近年来尝试在CHOP方案中加入靶向药物，疗效提升却十分有限。糖皮质激素(GC)作为诱导淋巴细胞凋亡的关键药物，其疗效常因耐药性而受限。目前已知的GC耐药机制包括GR基因突变、核转位异常等，但对GR转录共因子动态调控的认识仍存在重大空白。

浙江大学研究团队在《Drug Resistance Updates》发表的研究中，利用N-甲基-N-亚硝基脲(MNU)诱导的TCL小鼠模型，结合RNA测序(RNA-seq)、CUT&Tag染色质分析和GR互作组蛋白质组学技术，系统阐明了TRIM24-FUS-GR调控轴在GC耐药中的核心作用。研究首先通过人类外周T细胞淋巴瘤(PTCL)样本和小鼠模型证实TRIM24过表达与GR信号抑制及不良预后的相关性，随后采用Trim24^f/f
-vav-Cre条件敲除小鼠验证其促瘤功能。

Trim24缺失抑制T细胞淋巴瘤发生
在MNU诱导的小鼠模型中，造血系统特异性敲除Trim24显著延缓TCL进展。转录组分析显示Trim24缺失导致GR靶基因表达上调，而CUT&Tag揭示TRIM24直接抑制GR结合的基因组位点。这些发现首次将TRIM24定位为GR转录活性的负调控因子。

TRIM24-FUS-GR相分离机制解析
通过免疫共沉淀(Co-IP)联合质谱分析，研究发现TRIM24促进RNA结合蛋白FUS与GR的相互作用。体外相分离实验证实，TRIM24通过其PHD-溴结构域增强FUS-GR凝聚体形成，这种液-液相分离(LLPS)导致GR被隔离在转录无活性的核凝聚体中。荧光漂白恢复(FRAP)实验显示，TRIM24过表达使GR在凝聚体中的流动性降低60%，从机制上解释了GR功能抑制。

临床相关性验证
在45例PTCL患者样本中，TRIM24高表达组显示GR信号通路显著抑制（p<0.001），且对GC治疗反应率仅为低表达组的1/3。使用H9人T淋巴瘤细胞系进行的药敏实验证实，TRIM24敲除使地塞米松IC₅₀
值降低8倍，同时GR靶基因表达恢复。

这项研究创新性提出GR调控的"双重检查"模型：除经典的分子伴侣"第一检查"机制外，TRIM24-FUS介导的LLPS构成"第二检查"层，通过空间隔离精确控制GR活性。该发现不仅为克服TCL的GC耐药提供了TRIM24这一可成药靶点，更拓展了对核受体时空调控的认知。研究揭示的相分离调控机制，可能普遍适用于其他核受体（如AR、ER）相关疾病治疗策略的开发。作者团队特别指出，靶向TRIM24 PHD-溴结构域的小分子抑制剂，有望成为新一代GR增敏剂，目前相关先导化合物已进入临床前评估阶段。