Mazdutide（马兹度肽）双重激活GLP-1R/GCGR改善糖尿病相关认知功能障碍：多组学解析的神经保护机制

本研究针对2型糖尿病(T2DM)伴发的认知功能障碍(DACD)这一临床难题，创新性探究了GLP-1R/GCGR双靶点激动剂Mazdutide的神经保护作用。通过db/db小鼠模型结合行为学、组织病理学和多组学分析，发现Mazdutide较单靶点激动剂Dulaglutide能更显著改善认知行为，其机制涉及Slc17a6/VGlut2介导的谷氨酸能神经传递调控、突触可塑性增强及能量代谢重编程，为代谢性认知障碍提供了新型治疗策略。

　　

随着全球糖尿病患病率的持续攀升，糖尿病相关认知功能障碍(Diabetes-Associated Cognitive Dysfunction, DACD)已成为不容忽视的公共卫生问题。流行病学数据显示，2型糖尿病(T2DM)患者发生痴呆的风险较普通人群增加1.5-2倍，且从轻度认知障碍(MCI)进展为阿尔茨海默病(AD)的速度显著加快。这种神经认知衰退与糖尿病特有的代谢紊乱密切相关——高血糖、胰岛素抵抗、慢性炎症等多重打击共同导致神经元损伤、突触功能异常和血脑屏障破坏。更令人担忧的是，约60-90%的T2DM患者合并肥胖，脂肪组织分泌的促炎因子进一步加剧神经炎症，形成恶性循环。尽管胰高血糖素样肽-1受体激动剂(GLP-1RAs)如Dulaglutide已显示出14%的认知障碍风险降低，但单靶点药物的局限性促使科学家探索更高效的多靶点治疗方案。

在这一背景下，河南科技大学的研究团队在《eBioMedicine》发表了创新性研究成果。他们系统评估了新型GLP-1R/GCGR双靶点激动剂Mazdutide（IBI362）对DACD的治疗潜力，并通过多组学技术揭示了其独特的神经保护机制。研究发现，Mazdutide不仅能实现18.3%的体重降低（显著优于Dulaglutide的10.8%），更通过调控Slc17a6/VGlut2介导的谷氨酸稳态，重塑海马突触可塑性，从而逆转糖尿病导致的认知缺陷。这项研究为代谢性疾病与神经退行性疾病的交叉治疗提供了全新视角。

研究团队采用多学科技术联用的策略：通过12周药物干预的db/db小鼠模型（n=13/组）进行Morris水迷宫等系列行为学测试；采用高尔基染色和免疫组化分析神经元形态与突触密度；整合转录组、蛋白质组和代谢组数据解析分子机制；并通过qPCR验证关键靶点表达。

Mazdutide显著改善代谢参数与认知行为
在代谢调控方面，高剂量Mazdutide（200 μg/kg）使db/db小鼠体重降低18.3%，显著优于Dulaglutide组（10.8%），并呈剂量依赖性改善肝脂肪变性和空腹血糖。行为学测试显示，Mazdutide治疗组在空间记忆（MWM平台穿越次数增加2.22倍）、新物体识别（辨别指数提升70%）和Y迷宫自发交替等测试中表现优异，且运动协调性（转棒实验潜伏期延长）和焦虑样行为（明暗箱转换次数增加）均有改善。

神经病理学与突触可塑性修复
组织学分析揭示Mazdutide能显著增加海马CA1/CA3区尼氏体数量（较模型组增加3.1倍），恢复NeuN⁺
神经元密度（DG区提升2.3倍）和MAP2⁺
树突复杂度。特别值得注意的是，高尔基染色显示Mazdutide使CA1区树突棘密度增加40%，并上调BDNF（脑源性神经营养因子）、PSD95（突触后密度蛋白95）等突触相关基因表达。髓鞘染色（LFB和MBP免疫组化）证实其还能减轻糖尿病导致的脱髓鞘病变。

多组学揭示VGlut2调控的核心机制
转录组与蛋白质组联合分析发现，Mazdutide特异性下调囊泡谷氨酸转运体2(VGlut2)的表达（mRNA降低70%，蛋白降低37%），该靶点与神经活性配体-受体相互作用通路显著相关。不同于Dulaglutide主要影响氧化应激通路（如GPX3），Mazdutide通过平衡NMDA/GABA受体交互作用，缓解谷氨酸兴奋毒性。代谢组进一步显示其调节谷胱甘肽代谢（如氧化型谷胱甘肽降低42%）和脂质组成（神经毒性LysoPC减少35%），创造神经保护性微环境。

讨论与展望
该研究首次阐明GLP-1R/GCGR双重激活通过VGlut2-NMDAR/GABAAR轴调控突触稳态的分子机制，突破了传统单靶点药物在神经代谢疾病中的局限。Mazdutide展现的"代谢-神经"双重改善特性，使其成为预防糖尿病相关认知衰退的潜在首选药物。特别值得关注的是，GCGR激活可能通过cAMP/PKA通路特异性拮抗谷氨酸兴奋毒性，这为开发针对兴奋性/抑制性(E/I)平衡障碍的神经退行性疾病疗法提供了新思路。未来研究需进一步明确Mazdutide的血脑屏障穿透性，并探索其在非糖尿病认知障碍（如AD）中的应用价值。

这项由河南科技大学团队完成的研究，不仅为理解代谢紊乱与神经退行性变的关联提供了重要证据，更开创了"一药多效"的代谢性认知障碍治疗新模式。随着MazdutideⅢ期临床的推进，其有望成为首个同时改善肥胖、T2DM和认知功能障碍的颠覆性疗法，为全球数亿患者带来新希望。