基于网络毒理学与实验验证揭示ATBC增塑剂通过SRC-STAT3-MMPs通路恶化脑出血预后的机制研究

本研究针对环境污染物乙酰柠檬酸三丁酯(ATBC)潜在神经毒性这一科学问题，通过整合网络毒理学预测、分子对接模拟及体内外实验验证，首次发现ATBC通过激活SRC-STAT3-MMPs信号通路加剧脑出血(ICH)后血肿扩大、神经元死亡和肠屏障损伤。该成果发表于《Ecotoxicology and Environmental Safety》，为重新评估这种"安全"塑料替代品的神经毒性阈值提供了关键证据。

　　

随着塑料制品在医疗、食品包装等领域的广泛应用，替代邻苯二甲酸酯的新型增塑剂乙酰柠檬酸三丁酯(ATBC)的人体暴露水平持续攀升。尽管欧盟食品安全局(EFSA)认定其每日耐受摄入量(TDI)为1.0 mg/kg，但最新监测数据显示，儿童通过玩具接触的ATBC迁移量可达5 mg/kg，已接近安全限值。更令人担忧的是，全球脑出血(Intracerebral Hemorrhage, ICH)发病率近十年增长37%，而传统风险因素无法完全解释这种上升趋势。在此背景下，江南大学无锡医学院的研究团队在《Ecotoxicology and Environmental Safety》发表重要成果，首次揭示环境相关浓度的ATBC通过SRC-STAT3-MMPs通路恶化ICH预后的分子机制。

研究团队采用多学科交叉策略，主要运用了以下关键技术：网络毒理学筛选ATBC-ICH共同靶点；分子动力学模拟分析ATBC与SRC蛋白的稳定结合；建立胶原酶诱导的C57BL/6J雌性小鼠ICH模型进行为期6周的ATBC暴露实验；采用BV2小胶质细胞和HT22神经元细胞系开展体外机制验证；通过转录组测序数据(GSE125512)进行加权基因共表达网络分析(WGCNA)。

网络毒理学分析发现，在109个ATBC-ICH交叉靶点中，SRC、STAT3和MMP9等核心靶点构成关键蛋白互作网络。分子对接显示ATBC与SRC的结合能达-9.2 kcal/mol，分子动力学模拟证实该复合物在100 ns内均方根偏差(RMSD)稳定在1.67 ?。动物实验表明，1000 μg/kg/day的ATBC暴露使ICH小鼠血肿体积增加2.3倍，旋转棒测试潜伏期缩短58%，并显著降低紧密连接蛋白ZO-1和CLDN5的表达。

体外实验揭示ATBC通过双重机制恶化ICH预后：在HT22神经元中，50 μM ATBC预处理使血红素诱导的细胞凋亡率升高3.1倍，神经丝蛋白NF200表达下降62%；在BV2小胶质细胞中，200 μM ATBC激活SRC-STAT3通路，使MMP9 mRNA水平上升4.8倍，并促进促炎因子iNOS的表达。临床数据分析发现ICH患者外周血中SRC/STAT3信号通路相关基因显著富集，WGCNA鉴定出133个与ICH进展密切相关的核心基因。

特别值得注意的是，ATBC还通过"肠-脑轴"间接加剧神经损伤。暴露组小鼠结肠绒毛高度减少41%，血清脂多糖(LPS)水平升高3.2倍，紧密连接蛋白Occludin表达下降57%。这些发现突破了传统认为ATBC难以透过血脑屏障的认知局限，揭示了其通过外周炎症恶化中枢损伤的新机制。

该研究首次系统评估了环境浓度ATBC的神经毒性，其创新性体现在三方面：建立ATBC暴露与脑血管疾病预后的剂量-效应关系；阐明SRC-STAT3-MMPs这一新型毒性通路；提出塑料添加剂"慢性低剂量暴露"的健康风险预警。这些发现为修订ATBC安全标准提供了科学依据，提示当前1.0 mg/kg的TDI可能无法有效保护敏感人群。未来研究可进一步探索SRC抑制剂作为干预策略的可行性，并扩大至不同性别和年龄的动物模型以完善风险评估。随着全球非邻苯二甲酸酯增塑剂市场规模预计在2025年达到39亿美元，这项研究为平衡塑料制品便利性与健康风险提供了关键决策参考。