基于网络毒理学与转录组学整合分析揭示双酚类化合物通过PGR诱导乳腺癌的分子机制

为阐明双酚类化合物（BPA、BPF、BPS等）通过内分泌干扰效应促进乳腺癌发生的分子机制，研究人员整合网络毒理学、转录组学和分子对接技术，筛选出424个潜在靶点，锁定12个核心靶点（如PGR、ESR1/2），证实双酚类化合物通过化学致癌-受体激活通路和雌激素信号通路结合PGR蛋白（结合能-7.7～-7.0 kcal/mol）驱动乳腺癌发生，为环境污染物致癌机制研究提供了新范式。

　　

双酚类化合物（Bisphenols）作为塑料制品中的常见添加剂，其内分泌干扰效应与乳腺癌等激素依赖性癌症的关联日益引发关注。随着BPA被限制使用，其替代物（如BPS、BPF等）的潜在危害甚至更甚，但具体致癌靶点和机制尚未明确。传统毒理学方法存在成本高、系统性不足等缺陷，而整合多组学技术的网络毒理学为破解这一难题提供了新思路。

为系统揭示双酚类化合物诱导乳腺癌的分子机制，研究人员开展了一项跨学科研究。通过整合网络毒理学、转录组学和分子对接技术，构建了"化合物-疾病-靶点-通路"多维网络模型。研究首先从PubChem等数据库获取5种双酚类化合物（BPA、BPF、BPS、BPAF、TBBPA）的结构信息，利用ADMETlab预测其毒性特征；通过CTD、Super-PRED等6大数据库筛选化合物与乳腺癌的交叉靶点；采用STRING和Cytoscape构建蛋白互作网络并筛选核心靶点；结合GEO数据库GSE85350数据集分析双酚处理MCF-7细胞的差异基因；最后通过AutoDock Vina进行分子对接验证关键相互作用。

研究结果部分：
3.1 靶点筛选与毒性特征
鉴定出836个双酚相关靶点与2281个乳腺癌靶点，交叉获得424个关键靶点。BPA靶点数量最多（651个），TBBPA最少（296个）。

3.3 蛋白互作网络分析
从424个交叉靶点中筛选出53个关键靶点（如TP53、ERBB2），进一步锁定12个核心靶点构成调控网络，主要富集于化学致癌-受体激活通路（hsa05207）。

3.4 通路富集分析
核心靶点显著富集于催乳素信号通路、雌激素信号通路等。值得注意的是，PGR与所有双酚类化合物均存在强相互作用。

3.7 转录组验证
GSE85350数据显示，双酚处理导致MCF-7细胞出现26个共同差异基因，其中PGR在核心靶点和差异基因中同时出现。分子对接证实5种双酚与PGR结合能均≤-7 kcal/mol，通过ARG-766等关键氨基酸残基形成稳定结合。

讨论与结论指出，双酚类化合物通过三条途径干扰雌激素受体（ERs）：直接基因组途径（结合ERE）、间接基因组途径（通过转录因子）和非基因组途径（激活GPER）。特别值得注意的是，孕酮受体（PGR）作为新发现的枢纽靶点，其表达受双酚调控并通过化学致癌-受体激活通路促进乳腺癌发生。分子对接证实双酚-PGR结合具有高亲和力（-7.7～-7.0 kcal/mol），这种相互作用可能通过削弱孕酮对雌激素的抑制作用加剧致癌效应。

该研究发表于《Ecotoxicology and Environmental Safety》，其重要意义在于：首次整合多组学技术揭示PGR在双酚致癌中的核心作用，为乳腺癌的早期预警和靶向干预（如PGR拮抗剂开发）提供理论依据；建立的"网络毒理学-转录组学-分子对接"研究范式，为环境污染物风险评估提供了创新方法学工具。未来研究需拓展至ER阴性乳腺癌细胞，并通过体内实验验证PGR通路的调控机制。