综述：钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂在慢性肾脏病中的应用：现有证据与临床意义回顾

（编辑推荐）本综述系统评价了钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）在慢性肾脏病（CKD）中的肾脏保护机制与心血管获益，指出其通过改善肾小球高滤过、调节管球反馈等途径延缓CKD进展，虽存在eGFR短暂下降等风险，但整体获益显著。未来需结合机器学习优化个体化治疗。

　　

慢性肾脏病的现状与挑战

慢性肾脏病（CKD）定义为肾小球滤过率（GFR）<60 mL/min/1.73 m²
或伴有蛋白尿等肾损伤标志物持续超过3个月。全球约8%-14%人群受累，主要病因包括糖尿病、高血压和肥胖。传统治疗依赖血管紧张素转换酶抑制剂（ACEi）和血管紧张素受体阻滞剂（ARB），但疗效有限，亟需新型疗法延缓疾病进展。

SGLT2抑制剂的跨界突破

最初作为降糖药开发的SGLT2抑制剂（如恩格列净、达格列净）通过抑制近端小管葡萄糖重吸收，意外展现出显著的肾脏和心血管保护作用。动物实验证实，其可减轻肾脏纤维化、氧化应激和炎症反应。例如，达格列净在糖尿病小鼠模型中使肾间质炎症标志物下降40%，而胰岛素对照组仅降低15%。

临床证据：从糖尿病到非糖尿病CKD

多项随机对照试验（RCT）验证了SGLT2抑制剂的肾脏获益：

• EMPA-REG OUTCOME研究显示，恩格列净使CKD进展风险降低39%（HR 0.61，95%CI 0.53-0.70）；
• DAPA-CKD试验中，达格列净将终末期肾病或肾性死亡风险降低39%（HR 0.61，P<0.001），且对非糖尿病患者同样有效；
• CREDENCE研究证实卡格列净使尿白蛋白/肌酐比值（UACR）下降30%，eGFR年下降率减缓1.5 mL/min/1.73 m²
  。

机制解密：超越降糖的多效性

SGLT2抑制剂通过三重机制发挥保护作用：

1. 血流动力学调节：减少近端小管钠重吸收，恢复管球反馈，降低肾小球内压；
2. 代谢重构：促进酮体利用，改善肾脏能量代谢；
3. 抗炎抗纤维化：抑制TGF-β通路，使肾脏胶原沉积减少25%-30%。

风险与争议：理性看待安全性

初始eGFR下降（通常<3 mL/min/1.73 m²
）是常见但可逆现象，可能与肾脏工作负荷减轻有关。罕见不良反应包括正常血糖酮症酸中毒（发生率0.1%-0.3%）和泌尿系感染（女性风险增加2倍）。Meta分析显示，SGLT2抑制剂反而使急性肾损伤风险降低24%（OR 0.76）。

未来方向：精准医疗与AI赋能

机器学习模型已开始应用于风险预测：

• 随机森林算法可识别SGLT2抑制剂治疗中高危AKI患者（AUC 0.82）；
• 深度学习加速新药开发，使候选化合物筛选时间缩短60%。

结论

SGLT2抑制剂改写了CKD治疗格局，其多器官保护作用超越传统降糖范畴。临床实践中需权衡eGFR"假性下降"与长期获益，未来应探索生物标志物指导的个体化用药方案。