阿维鲁单抗联合阿昔替尼治疗晚期胃肠道间质瘤的突破性疗效与机制探索

本研究针对标准酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗失败的晚期胃肠道间质瘤(GIST)患者，探索了抗PD-L1抗体阿维鲁单抗(avelumab)联合VEGF抑制剂阿昔替尼(axitinib)的协同治疗方案。AXAGIST II期临床试验显示，该组合使57.1%患者实现3个月无进展生存(PFS)，中位PFS达4.6个月，并在野生型KIT/PDGFRA患者中观察到22%的客观缓解率，为免疫联合靶向治疗GIST提供了新范式。

　　

胃肠道间质瘤(GIST)作为消化道最常见的间叶源性肿瘤，每年发病率约0.79-1.02例/10万人，其中70-80%病例存在KIT原癌基因突变。尽管伊马替尼等酪氨酸激酶抑制剂(TKI)显著改善了患者预后，但多线治疗后耐药问题日益突出——舒尼替尼和瑞戈非尼的二三线治疗客观缓解率不足10%，中位无进展生存期(PFS)仅5.6和4.8个月。面对这一临床困境，波兰华沙玛丽居里国家肿瘤研究所与意大利博洛尼亚大学的研究团队提出了创新性解决方案：基于VEGF抑制剂具有免疫调节作用的科学假设，将抗PD-L1抗体阿维鲁单抗与多靶点TKI阿昔替尼联用，相关成果发表在《European Journal of Cancer》。

研究采用单臂II期临床试验设计（NCT04258956），纳入58例经≥2线TKI治疗失败的不可切除/转移性GIST患者，给予阿昔替尼5mg bid口服联合阿维鲁单抗10mg/kg q2W静脉给药。主要终点为基于RECIST 1.1标准的3个月PFS率，次要终点包括客观缓解率(ORR)、总生存期(OS)等。通过Kaplan-Meier法进行生存分析，并采用Simon两阶段设计确保统计效力。

【结果】

1. 疗效数据：
   在56例可评估患者中，3个月PFS率达57.1%（95%CI 45.5-1.7），显著超过预设的20%历史对照值。中位PFS和OS分别为4.6个月(2.9-6.4)和14.2个月(9.2-26.3)。值得注意的是，5例(8.9%)获得部分缓解的患者中位缓解持续时间达18.5个月，其中2例为KIT/PDGFRA野生型患者，且停药后仍维持长期应答。

2. 分子亚组分析：
   KIT外显子11突变组（63.8%）与野生型组（15.5%）显示出差异化疗效趋势，后者中位PFS达6.4个月。而小肠原发灶患者PFS较短（3个月），提示解剖位置可能影响疗效。

3. 安全性特征：
   94.6%患者出现治疗相关不良事件，30.4%为≥3级。最常见的是腹泻(33.9%)、甲状腺功能障碍(30.4%)和高血压(25%)，免疫相关不良反应以甲状腺功能异常为主(30.4%)，仅3.6%患者因毒性终止治疗。

【讨论与意义】
该研究首次证实阿昔替尼在GIST中的临床活性，其抑制KIT V559D/A/G和L576P原发突变的作用机制得到临床验证。与REGOMUNE研究中瑞戈非尼联合阿维鲁单抗的数据相比（中位PFS 5.5个月），本方案在野生型患者中显示出更优趋势。尽管缺乏对照臂限制直接比较，但持续18.5个月的应答持续时间显著优于瑞普替尼III期研究的14.5个月，提示免疫联合方案可能改变疾病进展模式。

研究局限性在于野生型样本量不足(仅9例)，但该亚组22%的ORR为SDH缺陷型等特殊GIST提供了治疗新思路。团队正在进行的转化研究将揭示VEGF阻断增强T细胞浸润的机制，为精准筛选获益人群奠定基础。这项由Pfizer和Merck KGaA支持的研究，为TKI耐药GIST患者开辟了免疫联合治疗的新赛道。