A140联合mFOLFOX6对比西妥昔单抗联合mFOLFOX6一线治疗RAS野生型转移性结直肠癌的等效性研究：一项随机对照临床试验

本研究针对RAS野生型（RASwt）转移性结直肠癌（mCRC）一线治疗需求，通过多中心随机双盲试验比较新型抗EGFR抗体A140与标准药物西妥昔单抗（均联合mFOLFOX6方案）的疗效与安全性。结果显示，A140组客观缓解率（ORR）达71.0%（西妥昔单抗组77.5%），90%置信区间（0.87-0.99）证实两者等效，且无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）及安全性无显著差异。该研究为临床提供了可替代西妥昔单抗的新选择，具有重要临床价值。

　　

论文解读：

背景与问题
结直肠癌（CRC）是全球消化道肿瘤的头号杀手，中国患者占全球新发病例的26%以上。约44%的转移性CRC（mCRC）患者携带RAS野生型（RASwt），这类患者的标准一线治疗方案是表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂（如西妥昔单抗）联合化疗（如FOLFOX）。然而，原研药高昂费用和可及性限制促使国产替代药物的研发需求。A140作为与西妥昔单抗氨基酸序列完全一致的重组人鼠嵌合单抗，前期研究已证实其结构、活性及药代动力学（PK）的高度相似性，但缺乏大规模临床验证。

研究设计与方法
由四川科伦博泰生物制药股份有限公司资助，全国80家中心联合开展的KL140-III-02-CTP研究（NCT04835142），首次采用随机双盲设计比较A140与西妥昔单抗（均联合mFOLFOX6）在RASwt mCRC一线治疗中的等效性。研究纳入688例18-75岁ECOG评分0-1分的患者，按1:1分组接受16周治疗，主要终点为独立评审委员会评估的客观缓解率（ORR），等效性界值设定为ORR比值的90%置信区间（CI）0.83-1.20。次要终点包括PFS、OS、安全性及免疫原性分析。

关键技术

1. 随机双盲设计：采用中心化随机系统确保分配隐蔽性；
2. 药效评估：基于RECIST v1.1标准通过独立影像学评审减少偏倚；
3. 生物等效性验证：通过CHO细胞表达系统生产A140，并采用PK/PD（药效动力学）模型对比两者特性；
4. 免疫原性监测：检测抗药抗体（ADA）和中和抗体（NAb）发生率；
5. 长期随访：中位随访19.6个月评估生存结局。

研究结果

疗效分析

• ORR：A140组71.0% vs 西妥昔单抗组77.5%，比值0.93（90% CI 0.87-0.99）满足预设等效标准；
• 生存结局：两组中位PFS（未报道具体数值）和OS无显著差异，缓解持续时间（DOR）相似；
• 亚组分析：不同年龄、性别及肿瘤部位患者疗效一致。

安全性

• 不良事件：两组≥3级治疗相关不良事件（TRAE）发生率相近（未报道具体数值），常见事件为中性粒细胞减少、皮疹和腹泻；
• 免疫原性：ADA发生率低（A140 2.3% vs 西妥昔单抗1.7%），且未影响疗效。

讨论与意义
该研究首次证实国产抗EGFR抗体A140与原研药西妥昔单抗在RASwt mCRC一线治疗中的临床等效性，打破生物类似药仅需PK验证的传统认知，为监管审批提供III期证据。A140的上市将显著降低治疗成本，提升药物可及性，尤其适合中国等发展中国家。值得注意的是，尽管ORR绝对值略低（71.0% vs 77.5%），但置信区间完全落在等效范围内，且生存获益无差异，提示统计学差异未必转化为临床差异。

局限性包括随访时间较短（19.6个月），OS数据尚未成熟，且未纳入FOLFIRI方案对照。未来需进一步探索A140在二线治疗、联合免疫疗法等场景的应用。

结论
A140联合mFOLFOX6可作为RASwt mCRC一线治疗的新选择，其疗效、安全性与西妥昔单抗相当，符合临床等效性标准。该成果发表于《European Journal of Cancer》，为中国创新药国际化发展提供了范例。