综述：胰腺导管腺癌上皮-间质可塑性调控：关键分子在肿瘤分化与治疗中的作用

这篇综述深入探讨了胰腺导管腺癌（PDAC）中上皮-间质可塑性（EMP）的调控机制，聚焦于EMT/MET（上皮-间质转化/间质-上皮转化）、TGF-β信号通路及其效应分子（如RAC1/RAC1B、SMAD3）的作用，揭示了肿瘤细胞分化状态对治疗响应的影响，为开发靶向PDAC的个性化疗法提供了理论依据。

　　

背景

胰腺导管腺癌（PDAC）是美国第4^th
大癌症死因，预计2030年将升至第2^nd
位。其高死亡率源于缺乏早期诊断手段和有效疗法，约80%患者确诊时已进展至局部侵袭或远处转移，5年生存率仅7.7%。KRAS
突变和慢性炎症是主要驱动因素。

上皮-间质可塑性

肿瘤细胞通过上皮-间质转化（EMT）获得迁移侵袭能力，而间质-上皮转化（MET）则促进转移灶定植。这一可塑性由TGF-β等信号通路调控，其中SMAD3的磷酸化与非磷酸化形式、RAC1/RAC1B异构体等分子对发挥拮抗作用。例如，RAC1B因外显子3b插入形成19个氨基酸的开关II区延伸，抑制RAC1的促转移活性。

胰腺腺泡-导管化生（ADM）

慢性胰腺炎中，腺泡细胞通过ADM转化为导管样祖细胞，成为胰腺上皮内瘤变（PanIN）的前体病变。KRAS^G12D
突变可加速这一过程，推动PDAC发生。

A818-6分化模型

PDAC细胞系A818-6在非粘附条件下形成3D极化球体（模拟良性E型），而粘附培养时表现为未分化M型。该模型证实TGF-β1通过SMAD3磷酸化诱导EMT，而RAC1B过表达可逆转这一过程。

治疗展望

尽管FOLFIRINOX和吉西他滨方案是标准疗法，但靶向EMT调控分子（如RAC1B激动剂）、联合表观遗传修饰剂或可改善疗效。研究强调需根据PDAC亚型（E/经典型vs QM型）制定差异化策略。

结论

调控EMP关键分子（如RAC1B、SMAD3）或能重塑肿瘤分化状态，为PDAC治疗提供新靶点。未来需探索TGF-β通路抑制剂与现有疗法的协同效应，并开发基于患者分子分型的精准医疗方案。