螺环杂环取代二氨基萘类Keap1-Nrf2蛋白互作抑制剂的抗抑郁作用机制研究

本研究针对抑郁症治疗中氧化应激(OS)和炎症的关键作用，设计了一系列螺环杂环取代二氨基萘类Keap1-Nrf2蛋白互作抑制剂(PPI)。通过"逃离平面化"策略提升sp3 杂化碳比例，化合物CD-10展现出优异的Keap1结合力(1.44?晶体结构)、BBB穿透性及抗抑郁效果，在CUMS小鼠模型中通过激活Nrf2通路改善神经递质水平，为抑郁症治疗提供了新型候选药物。

　　

抑郁症作为全球第三大疾病负担，其复杂发病机制涉及氧化应激、神经炎症等多因素交织。传统单胺假说指导下的抗抑郁药存在响应率不足50%的问题，而近年研究发现抑郁症患者脑内核因子E2相关因子2(Nrf2)表达显著降低，导致抗氧化防御系统崩溃。Kelch样ECH关联蛋白1(Keap1)作为Nrf2的负调控因子，成为干预氧化应激的关键靶点。中国药科大学研究人员在《European Journal of Medicinal Chemistry》发表研究，通过结构优化开发出新型螺环杂环取代二氨基萘类Keap1-Nrf2蛋白互作抑制剂，为抑郁症治疗提供了新思路。

研究采用荧光各向异性法测定结合亲和力、X射线晶体学解析1.44?高分辨率复合物结构、HPLC测定脂溶性、LPS刺激的BV2小胶质细胞模型评估抗炎活性，并在慢性不可预知温和应激(CUMS)小鼠模型中验证行为学改善效果。

【设计原理】基于前导化合物NXPZ-2的平面结构缺陷，采用"逃离平面化"策略引入2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷片段，显著提升sp³
杂化碳比例至0.43，改善溶解性和BBB穿透性。

【晶体结构分析】CD-10与Keap1的1.44?高分辨率复合物显示，其螺环片段精准占据Keap1的P2口袋，形成关键氢键网络，解离常数K_D2
达纳摩尔级。

【体外活性】在LPS刺激的BV2细胞中，CD-10使促炎因子IL-6、TNF-α分别降低62.3%和58.7%，同时上调HO-1、NQO1等抗氧化酶表达2.1-3.3倍。

【体内疗效】CUMS模型显示，CD-10治疗组小鼠强迫游泳不动时间缩短47%，血清5-HT水平恢复至正常组91.2%，且脑组织Nrf2核转位增加3.1倍。

该研究首次证实螺环结构修饰可显著改善Keap1-Nrf2抑制剂的成药性，CD-10通过双重调控氧化应激和炎症通路发挥抗抑郁作用。其1.44?晶体结构为后续药物设计提供了精确模板，而优异的BBB穿透性（脑浓度达347.2 ng/mL）解决了中枢神经系统药物开发的关键瓶颈。研究不仅为抑郁症治疗提供了新型候选药物，更为靶向蛋白互作的小分子设计策略提供了范式转换。