新型喹啉衍生物通过NQO1诱导和辐射示踪技术实现肿瘤靶向抗氧化治疗的发现与评价

本研究针对癌症治疗中氧化应激导致的耐药性和毒性问题，设计合成了一系列6,8-二碘喹唑啉酮磺酰胺缀合物（10-23），通过激活Nrf2-Keap1通路筛选出强效NQO1诱导剂。喹啉衍生物20（CD值3 μM）经99m Tc标记后显示优异肿瘤靶向性，分子对接证实其与Keap1结合亲和力达-8.76 Kcal/mol。该研究为开发兼具放射诊断与抗氧化治疗功能的双模式药物提供了新思路。

　　

癌症治疗领域长期面临氧化应激的双刃剑效应：放疗和化疗通过活性氧（ROS）杀伤肿瘤细胞，但过量ROS会损伤正常组织并诱发耐药性。传统抗氧化剂可能干扰治疗效果，而选择性调控核因子E2相关因子2（Nrf2）-Kelch样ECH关联蛋白1（Keap1）通路成为突破方向。Nrf2作为调控抗氧化反应元件（ARE）的关键转录因子，其下游靶标NAD(P)H:醌氧化还原酶1（NQO1）既能清除ROS又可稳定抑癌蛋白p53，成为理想干预靶点。

为开发新型靶向抗氧化剂，研究人员设计合成14种6,8-二碘喹唑啉酮磺酰胺缀合物（10-23），在Hepa1c1c7小鼠肝癌细胞中评估NQO1诱导活性。其中喹啉衍生物20展现出3 μM的半数有效浓度（CD），显著优于同类化合物。通过^99m
Tc放射性标记技术，发现该化合物在荷瘤模型中具有优异肿瘤靶向性和体内稳定性。分子动力学模拟显示，20与Keap1的Nrf2结合位点形成稳定复合物（结合自由能-8.76 Kcal/mol，均方根偏差1.01 ?），其结合模式优于晶体结构中的配体。该成果发表于《European Journal of Medicinal Chemistry》。

关键技术包括：1）基于6,8-二碘喹唑啉酮核心的定向合成；2）Hepa1c1c7细胞NQO1诱导活性检测；3）^99m
Tc标记化合物的放射化学合成；4）正常与荷瘤小鼠生物分布研究；5）Keap1蛋白结合位点的分子对接与动力学模拟（RMSF分析）。

化学合成
通过4-异硫氰酸酯苯磺酰胺7与3,5-二碘苯甲酸8缩合构建核心骨架9，再与N-取代-2-氯乙酰胺缩合获得目标化合物10-23。红外光谱和核磁共振验证结构，薄层色谱监测纯度。

NQO1诱导活性
化合物20在3 μM浓度下即显著诱导NQO1，其效能比先导化合物5提升4.6倍。构效关系分析表明，喹啉环的π-π堆积作用对活性至关重要。

辐射示踪研究
^99m
Tc标记的20在肿瘤组织摄取率达4.7%ID/g，肝/肿瘤比值为1.2，证实其肿瘤选择性。γ计数显示标记物在血液中24小时残留率>85%，表明优异稳定性。

分子模拟
20的磺酰胺基与Keap1的Arg415形成盐桥，二碘喹唑啉酮骨架与Tyr525产生卤键，喹啉环插入Phe577/Tyr572形成的疏水口袋。分子动力学（100 ns）显示配体-蛋白复合物均方根涨落（RMSF）<2 ?。

该研究首次实现喹唑啉酮衍生物的放射诊断-抗氧化治疗双功能化。化合物20通过双重机制发挥作用：直接激活Nrf2通路增强细胞抗氧化能力，同时借助NQO1过表达肿瘤的代谢特性实现靶向递送。其^99m
Tc标记策略为抗肿瘤药物的实时药代动力学研究建立新方法。研究团队特别致谢埃及科学技术发展基金（STDF 46045）和英国癌症研究中心（C20953/A18644）的支持。这一发现为开发"诊疗一体化"的氧化应激调节剂提供了重要模板，未来可通过优化药代动力学参数推进临床转化。