新型水溶性高效双I/II型FLT3抑制剂的研发及其在急性髓系白血病治疗中的突破性应用

本研究针对急性髓系白血病(AML)中FLT3突变导致的耐药性问题，开发了具有双I/II型抑制活性的水溶性Marbotinib衍生物。化合物29和42通过结构优化显著提升水溶性和生物利用度，在抑制FLT3-ITD和TKD突变方面展现出优于现有药物(Midostaurin/Quizartinib)的疗效，为克服AML治疗耐药性提供了新策略。

　　

急性髓系白血病(AML)作为造血系统的恶性疾病，其治疗面临严峻挑战。约30%患者存在FMS样酪氨酸激酶3(FLT3)突变，这些突变导致异常信号传导并促进白血病细胞增殖。现有FLT3抑制剂如Midostaurin(1b)和Quizartinib(7)虽有一定疗效，但存在选择性差或易产生耐药突变等问题。更棘手的是，多数激酶抑制剂水溶性差，严重影响其生物利用度。针对这些关键问题，德国研究团队通过结构优化策略，开发出新一代水溶性FLT3抑制剂，相关成果发表在《European Journal of Medicinal Chemistry》。

研究采用计算机辅助药物设计、酶活性检测、细胞增殖抑制实验及体内药效评价等关键技术。特别通过分子对接模拟分析抑制剂与FLT3活性/非活性构象的结合模式，指导结构优化。使用DSMZ和ATCC来源的AML细胞系（包括MV4-11）及Ba/F3-FLT3突变体细胞进行功能验证。

【化学结构优化】
基于先导化合物Marbotinib(10)进行系统性结构修饰：在吲哚C-3位引入甲基(化合物15)，苯并呋喃C-3位进行胺基化改造(化合物29系列)，并通过氨基甲酸酯化获得衍生物42系列。这些改造显著提升水溶性，其中29c和42c的溶解度达毫克级/毫升。

【体外活性评价】
新化合物对FLT3-ITD(内部串联重复突变)和TKD(激酶结构域点突变)均显示纳摩尔级抑制活性。特别在Ba/F3-FLT3-D835Y突变细胞中，42c的IC₅₀
为0.6 nM，优于Quizartinib(7.3 nM)。选择性实验证实其对KDR、PDGFR等激酶的选择性指数>100倍。

【体内药效研究】
通过形成盐酸盐/甲磺酸盐进一步提升生物利用度。在MV4-11异种移植模型中，29c(10 mg/kg)使肿瘤体积缩小78%，显著优于对照组。药代动力学显示其血浆半衰期达8.2小时，脑脊液浓度约为血浆的15%。

【作用机制解析】
晶体结构分析揭示这些双I/II型抑制剂能同时结合活性构象的ATP位点(I型)和非活性构象的allosteric位点(II型)。这种独特作用模式使其能有效克服常见的耐药突变，如FLT3-F691L守门员突变。

该研究突破性地解决了FLT3抑制剂领域的水溶性和耐药性两大难题。化合物29c和42c通过巧妙的双I/II型抑制机制，实现对多种FLT3突变体的高效选择性抑制。其优异的药代特性为AML治疗提供了更优选择，特别是对传统药物治疗失败的患者具有重要临床价值。研究团队特别指出，这种基于FLT3构象动态变化的抑制剂设计策略，可为其他激酶靶向药物开发提供新思路。