苯并噻唑类偕胺肟与芳基脒的合成及其抗布氏锥虫活性与ADME特性研究

为解决非洲锥虫病现有药物毒性大、耐药性强及血脑屏障穿透性差等问题，克罗地亚研究团队设计合成了一系列新型6-偕胺肟/芳基脒取代苯并噻唑衍生物。其中化合物12b展现显著抗布氏锥虫活性（IC50 = 0.92 μM）与选择性（SI = 18），ADME分析揭示其DNA/RNA嵌入结合特性及P-糖蛋白外排泵限制，为优化抗寄生虫药物提供了新思路。

　　

非洲锥虫病（HAT），又称昏睡病，是由布氏锥虫（Trypanosoma brucei）引发的致命寄生虫病，当前治疗方案面临毒性、耐药性和血脑屏障穿透难题。尽管新药fexinidazole已获批，但开发更安全高效的抗锥虫药物仍是迫切需求。克罗地亚科学基金会资助的研究团队聚焦苯并噻唑衍生物的结构优化，通过引入偕胺肟（amidoxime）和芳基脒（arylimidamide, AIA）基团，旨在改善药物代谢动力学（ADME）特性并克服现有芳香二脒类药物的局限性。

研究采用多学科技术手段：通过有机合成构建6-偕胺肟（12a-16c）和6-芳基脒（31a-35c）苯并噻唑衍生物；利用紫外-可见光谱（UV-Vis）、荧光光谱、圆二色谱（CD）及热变性实验评估DNA/RNA结合模式；结合体外抗锥虫活性筛选（IC₅₀
测定）和选择性指数（SI）计算；通过Caco-2细胞模型评估膜渗透性，并检测P-糖蛋白（P-gp）外排泵作用。

化学合成与结构优化
团队开发环境友好的合成路线，在苯并噻唑C-6位引入偕胺肟或芳基脒基团，C-2位连接苯氧亚甲基 linker。关键发现是二乙氨基乙基与氟取代的偕胺肟12b表现出最优活性，其IC₅₀
达亚微摩尔级（0.92 μM），且对宿主细胞毒性低（SI=18）。

ADME特性解析
代谢稳定性实验显示多数化合物肝代谢稳定，但芳基脒类因高极性导致膜渗透性差，而偕胺肟12b呈现中高渗透性。转运实验证实12b是P-gp底物，这解释了其在小鼠感染模型中疗效受限的原因。

DNA相互作用机制
光谱分析揭示12b通过嵌入方式结合DNA/RNA，而芳基脒29b采用沟槽结合。这种差异与芳基脒更低pK_a
值和更高脂溶性相关，可能影响寄生虫细胞膜穿透效率。

结论与展望
该研究首次系统阐明苯并噻唑偕胺肟/芳基脒衍生物的结构-活性关系：① 苯氧亚甲基 linker的脂肪族取代（如12b的二乙氨基乙基）显著提升活性；② 偕胺肟基团平衡了渗透性与DNA结合能力；③ P-gp外排是体内疗效的关键限制因素。团队建议通过芳环取代基多样化进一步优化ADME特性，为开发口服抗锥虫药物提供新策略。论文发表于《European Journal of Medicinal Chemistry》，其创新性在于将传统DNA靶向策略与现代药物设计相结合，为克服耐药性和血脑屏障递送难题提供了化学基础。