Molsidomine通过HMGB1/JAK1/STAT3通路改善地塞米松诱导的胰岛素抵抗：机制与治疗潜力

本研究针对糖皮质激素诱导的胰岛素抵抗(IR)这一临床难题，发现一氧化氮供体Molsidomine(MOLS)可通过调控HMGB1/JAK1/STAT3/NF-κB/IL-6炎症通路，显著改善地塞米松(DEXA)诱导的大鼠IR模型，降低空腹血糖、HOMA-IR指数和肝脏炎症标志物，为代谢综合征治疗提供新策略。

　　

在代谢性疾病日益流行的今天，糖皮质激素诱导的胰岛素抵抗(IR)已成为临床治疗的棘手难题。地塞米松(DEXA)等糖皮质激素(GCs)虽广泛应用于炎症性疾病治疗，但其引发的IR会进一步导致2型糖尿病(T2D)、非酒精性脂肪肝(NAFLD)等严重并发症。更棘手的是，目前尚缺乏针对GCs副作用的有效干预手段。这一临床困境促使研究人员将目光投向一氧化氮(NO)信号系统——这个调控血管功能和炎症反应的关键分子网络。

来自埃及科学研究院的研究团队在《European Journal of Pharmacology》发表的研究中，创新性地探索了NO供体Molsidomine(MOLS)对DEXA诱导IR的保护作用。研究采用经典的Wistar大鼠模型，通过7天预处理和7天联合给药方案，系统评估了MOLS(5/10 mg/kg)对代谢参数、氧化应激和炎症通路的影响。关键技术包括：口服糖耐量试验(OGTT)、ELISA检测炎症因子、Western blot分析HMGB1/JAK1/STAT3通路蛋白表达，以及肝脏组织病理学检查。

【Effect of MOLS on metabolic parameters】研究显示，DEXA处理使空腹血糖升高1.96倍，胰岛素水平激增9.11倍，而MOLS治疗使这些指标显著降低47.24%和31.75%。更关键的是，HOMA-IR指数——这个评估IR的金标准，在MOLS干预后出现剂量依赖性改善。

【Oxidative stress modulation】在分子机制层面，MOLS展现出强大的抗氧化能力：使肝脏和主动脉组织中超氧化物歧化酶(SOD)活性提升2.1倍，同时将脂质过氧化产物丙二醛(MDA)降低至接近正常水平。这种"双管齐下"的作用有效阻断了氧化应激导致的IR恶化。

【Inflammatory pathway inhibition】最突破性的发现在于HMGB1/JAK1/STAT3通路的调控。免疫印迹结果显示，MOLS使磷酸化JAK1(p-JAK1)和STAT3(p-STAT3)表达量降低68%，同时显著抑制核因子κB(NF-κB)核转位和IL-6产生。这解释了为何治疗组肝脏炎症浸润和坏死面积减少达75%。

【Histopathological improvements】组织学证据更为直观：MOLS处理组的肝细胞脂肪变性评分从DEXA组的3.2分降至1.4分，同时凋亡标记物caspase-3表达减少，而抗凋亡蛋白BCL-2增加2.3倍。这些变化与肝功能指标(ALT/AST)的改善高度一致。

这项研究的重要意义在于首次阐明：MOLS通过"三位一体"的机制——抑制HMGB1介导的炎症风暴、恢复氧化/抗氧化平衡、调控凋亡相关蛋白表达，实现对GCs诱导IR的多靶点干预。特别值得注意的是，MOLS作为临床已使用的抗心绞痛药物，其安全性已有保障，这为快速转化应用奠定基础。研究不仅为GCs的副作用管理提供新方案，更拓展了NO供体药物在代谢性疾病治疗中的应用前景。未来研究可进一步探索MOLS对不同器官IR的特异性作用，以及与其他降糖药物的协同效应。