新型抗结核药物WX-081的群体药代动力学与暴露-反应研究：为III期临床试验剂量设计提供依据

为解决多药耐药结核病(MDR-TB)治疗中bedaquiline(BDQ)的心脏毒性风险问题，研究人员开展WX-081（结构类似物）的群体药代动力学(PPK)与暴露-反应(E-R)研究。通过建立首个WX-081及其代谢物WX-081-M3的三室转运模型，证实450 mg→300 mg→150 mg的阶梯式每日给药方案(QD)兼具疗效与安全性，为III期临床试验设计提供关键依据。

　　

结核病仍是全球十大死因之一，其中多药耐药结核病(MDR-TB)的治疗成功率仅60%。尽管bedaquiline(BDQ)作为40年来首个抗结核新药获批，但其心脏毒性导致的QT间期延长风险使其带有黑框警告。更棘手的是，BDQ高昂的价格限制了其在结核病高发的发展中国家使用。这促使科学家们寻找兼具疗效、安全性和经济性的替代药物——WX-081应运而生。这种BDQ结构类似物在临床前研究中展现出与BDQ相当的抗结核活性，同时具有更优的心脏安全性特征。然而，其活性代谢物WX-081-M3的积累仍可能引发QT延长，且剂量-暴露-反应关系尚未明确，这使得III期临床试验的剂量设计面临重大挑战。

来自中国的研究团队在《European Journal of Pharmaceutical Sciences》发表重要研究，首次建立WX-081的群体药代动力学(PPK)模型，并开展暴露-反应(E-R)分析。团队整合了24名健康志愿者和48名结核病患者的3190份血药浓度数据，采用非线性混合效应模型构建三室转运模型；通过logistic回归分析20例MDR-TB患者的痰培养转阴(SCC)数据，最终推荐了兼顾疗效与安全性的阶梯给药方案。

关键技术方法包括：1) 基于24名健康志愿者和48名结核病患者(含28例DS-TB和20例MDR-TB)的纵向药代动力学数据采集；2) 采用NONMEM软件建立包含三室转运的PPK模型；3) 通过1000次模拟预测不同给药方案下的暴露量；4) 基于BDQ-M2的QT延长阈值推导WX-081-M3的安全浓度。

3.1 受试者与药代动力学数据
研究纳入72名受试者的3190份血样，首次完整描绘WX-081及其代谢物的药时曲线，为模型建立奠定数据基础。

3.2 结构模型开发
创新性采用三室转运模型描述WX-081吸收（k_a
=1.49 h^-1
），三室分布（CL/F=3.96 L/h）和代谢物二室特征（CL_M
/F*F_M
=0.783 L/h），较传统模型更精准捕捉药物处置规律。

3.3 协变量模型
发现碱性磷酸酶(ALP)是影响代谢物清除的关键协变量（?OFV=-8.4），提示肝功能可能间接调控WX-081-M3的暴露风险。

3.4 模型评价
通过500次Bootstrap验证和可视化预测检验(VPC)证实模型稳定性，尽管末端采样不足导致WX-081-M3的个体间变异(BSV)略有高估。

3.5 暴露-反应分析
揭示WX-081疗效与BDQ相当（P=0.7769），且稳态平均浓度(C_avg,ss
)与痰培养转阴显著相关，而峰浓度(C_max,ss
)可能更具预测价值（AIC=30.596）。

3.6 模型模拟
关键发现：450 mg QD（1周）→300 mg QD（1周）→150 mg QD（22周）方案可使WX-081-M3峰浓度(247 μg/L)显著低于QT风险阈值(493 μg/L)，同时维持与II期方案相当的疗效（C_avg,ss
差异<1%）。

这项研究突破性地解决了WX-081临床开发的核心难题。与BDQ相比，WX-081代谢物暴露量更低（AUC比值0.08 vs 0.31），结合相当的hERG抑制活性(IC₅₀
1.89 μM vs 1.73 μM)，从药代动力学角度证实其心脏安全性优势。推荐的每日给药方案较BDQ的TIW（每周三次）方案更便于联合用药，有望显著提升MDR-TB患者依从性。尽管存在末端采样不足等局限，该研究为III期试验设计提供了关键依据，推动这款"best-in-class"候选药物走向临床。