二甲双胍经胎盘转运机制及其与滋养层细胞摄取转运体的相互作用研究

本研究针对妊娠期糖尿病(GDM)治疗药物二甲双胍(MET)的胎盘转运机制展开探索，通过大鼠妊娠药代动力学实验和BeWo细胞模型，首次揭示OCT1/2/3和THTR1/2等转运体介导MET跨胎盘转运的关键作用，并发现MET可能通过下调GLUT1/3、THTR等营养转运体表达影响胎儿营养供给。该研究为MET的妊娠期安全用药提供了重要理论依据。

　　

随着全球肥胖率攀升，妊娠期糖尿病(GDM)发病率持续上升，已成为重大公共卫生问题。二甲双胍(MET)作为治疗GDM的常用药物，其胎盘穿透性及对胎儿发育的潜在影响始终存在争议。尽管临床研究显示MET能有效控制孕妇血糖，但关于其通过胎盘屏障的分子机制，以及可能干扰胎儿营养转运的潜在风险，仍缺乏系统研究。

南开大学的研究团队在《European Journal of Pharmaceutical Sciences》发表的最新研究，首次全面解析了MET的胎盘转运机制及其对营养转运体的调控作用。研究采用妊娠大鼠模型和BeWo细胞系，结合LC-MS/MS定量分析、基因转染、子宫灌注等关键技术，发现MET能快速透过胎盘屏障且在胎盘组织中的浓度显著高于胎儿。机制研究表明，有机阳离子转运体(OCT1/2/3)和硫胺素转运体(THTR1/2)共同介导了MET的跨胎盘转运。更值得注意的是，MET会显著下调滋养层细胞中葡萄糖转运体(GLUT1/3)和维生素转运体的表达，这可能是导致胎儿营养供给异常的关键因素。

研究结果部分：
3.1 方法验证
建立并验证了可同时检测血浆、胎盘和胎儿组织中MET含量的LC-MS/MS方法，定量下限达5 ng/mL，满足后续药代动力学研究需求。

3.2 MET在妊娠大鼠中的胎盘转运
药代动力学显示MET口服后1.1小时达血药峰值(9013 ng/mL)，半衰期3.1小时。胎盘/胎儿分布实验证实MET在胎盘中的最大浓度(C_max
)为2729 ng/g，显著高于胎儿的381 ng/g，且胎盘AUC_0-t
是胎儿的8.7倍。

3.3 BeWo细胞中转运体的作用
37℃下MET在BeWo细胞的摄取量是4℃的1.5-20倍，证实转运体参与该过程。抑制剂实验显示repaglinide(OCT1抑制剂)、Decynium-22(OCT2抑制剂)、corticosterone(OCT3抑制剂)和fedratinib(THTR1/2抑制剂)可显著抑制MET摄取。

3.4 妊娠大鼠子宫灌注验证
胎盘灌注模型证实上述转运体抑制剂可使胎盘和胎儿中的MET含量降低40-60%，在体实验验证了细胞实验结果。

3.5 MET对营养转运体的影响
MET(200-500 μM)处理使分化后的合体滋养层细胞(STB)中GLUT1/3表达量降低2-3倍，THTR1/2降低50%。值得注意的是，未分化细胞(CTB)中FATP6表达量是STB的4倍，提示MET可能通过影响滋养层分化状态干扰脂肪酸转运。

讨论与结论：
该研究首次阐明OCT和THTR家族转运体协同介导MET胎盘转运的分子机制，解开了MET在胎盘组织中异常蓄积的谜团。更重要的发现是，MET会显著干扰葡萄糖和维生素等关键营养物质的胎盘转运，这为解释临床观察到的MET相关胎儿生长受限现象提供了分子层面的证据。研究建议GDM患者使用MET时应加强胎儿营养监测，特别是维生素B1等微量营养素的补充。这些发现不仅为MET的妊娠期安全用药提供了重要依据，也为开发新型不干扰营养转运的GDM治疗药物指明了方向。